El estudio ASTERS: evaluación del papel de los esfingolípidos en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ASTERS)

Desde que fue descrito por primera vez en 1967 por Ashbaugh et al, ARDS/ALI sigue siendo un problema clínico global que resulta en una alta morbilidad y mortalidad. Estos síndromes pulmonares son enfermedades rápidamente progresivas y potencialmente mortales que se presentan en pacientes en estado crítico y se caracterizan por hipoxemia, alteraciones en la mecánica pulmonar y edema. Informes recientes en el Journal of the American Medical Association (JAMA) destacan el impacto significativo en la salud pública que ARDS/ALI tiene en la población críticamente enferma ya que, a pesar de los sólidos esfuerzos de investigación, el ARDS sigue estando subdiagnosticado, subtratado y sigue teniendo un alta tasa de mortalidad (= 40% de todos los diagnósticos confirmados). Las estimaciones de la incidencia de ARDS/ALI varían debido a las inconsistencias con el diagnóstico adecuado y la falta de biomarcadores válidos de la enfermedad; sin embargo, se espera que entre el 20 y el 50 % de los pacientes con ventilación mecánica a largo plazo desarrollen esta enfermedad. A pesar de este sólido esfuerzo por mejorar la atención al paciente, los médicos todavía carecen de biomarcadores de la enfermedad y de una sólida comprensión de la fisiopatología subyacente del ARDS/ALI. Por lo tanto, la investigación está justificada en esta área. Muchos esfuerzos de investigación se han dirigido a unificar los diagnósticos de la enfermedad con los criterios clínicos, por lo que el grupo de trabajo ARDS implementó la definición de enfermedad de Berlín en 2012, pero a pesar de esto, los datos recientes del ensayo Lung SAFE mostraron que el reconocimiento clínico de la enfermedad fue solo del 34,1 %. en la presentación inicial, nuevamente enfatizando la necesidad de medidas objetivas de la enfermedad.

El umbral de oxigenación establecido por la definición de Berlín es fundamental para comprender la gravedad y progresión de la enfermedad ARDS/ALI. La oxigenación se calcula mediante la relación PaO2/FiO2 (P/F), que es la relación entre la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) según lo determinado por el gas en sangre arterial y el ajuste de oxígeno inspirado fraccional en el ventilador mecánico (FiO2). Esta relación P/F también es importante para distinguir tanto el diagnóstico de ARDS como la gravedad de la enfermedad. Una relación P/F saludable normal está entre 400 y 500, mientras que el ALI está por debajo de 300 (también conocido como SDRA leve según la definición de Berlín), el SDRA está por debajo de 200 y el SDRA grave está por debajo de 100. Estos son los mismos parámetros clínicos utilizados por nuestra unidad de cuidados intensivos médicos (MICU). Las modalidades de tratamiento actuales para ARDS/ALI son principalmente atención de apoyo en la forma de manejo de ventilador de protección pulmonar, manejo de fluidos, posicionamiento en decúbito prono y bloqueo neuromuscular en ARDS grave. Los estudios clínicos han examinado posibles terapias farmacológicas, incluido el uso de albuterol, terapias antiplaquetarias, estatinas, aspirina y esteroides, ninguna de las cuales tuvo un beneficio significativo en los resultados clínicos. Nuestros datos en modelos de ratones y datos preliminares en una pequeña cohorte de pacientes con riesgo de ARDS/ALI destacan un papel novedoso para la ceramida en la fisiopatología de esta enfermedad. Nuestros datos preliminares indican que la ceramida no solo puede ser un actor clave en la patología subyacente de ARDS/ALI, sino que también puede servir como un biomarcador útil. Además, dado que actualmente existe un fármaco aprobado por la FDA que se dirige a la formación y las acciones de la ceramida, como han demostrado los investigadores, el trabajo descrito en este documento tiene un potencial de traducción significativo. Por lo tanto, esta propuesta examinará la premisa de que la ceramida es un nuevo actor crítico en ARDS/ALI e identificará a la ceramida como un biomarcador para la medicina individualizada para optimizar el diagnóstico y mejorar los tratamientos. Dada la gran cantidad de personas afectadas por ARDS/ALI, los resultados de esta investigación tienen el potencial de cambiar el paradigma de cómo los médicos y los investigadores perciben la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y luego pueden traducirse en mejores enfoques específicos para el manejo de millones en todo el mundo. Este estudio piloto se realizará como un estudio prospectivo, descriptivo, transversal y con una única recogida de datos. Este diseño permite un mayor control sobre las mediciones y la maximización de la integridad de los datos. Si bien un diseño de estudio transversal no nos permite examinar la causalidad, sí nos permite examinar las asociaciones entre las variables/dominios de interés, que se alinean con el objetivo del estudio. Este diseño es apropiado y científicamente riguroso al mismo tiempo que cumple con las limitaciones presupuestarias y de tiempo del mecanismo de subvenciones. Los investigadores han desarrollado una técnica no invasiva de última generación que se puede utilizar para evaluar los niveles de esfingolípidos en el aliento de sujetos ventilados mecánicamente. El condensado del aliento exhalado (EBC) se recoge usando un dispositivo comercialmente disponible, RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). El RTubeVent™, cubierto por una funda de aluminio congelado y una funda de tela, permite el enfriamiento del aire exhalado en forma de líquido condensado y es un enfoque seguro, fácil, relativamente económico, repetible y no invasivo para recolectar un fluido biológico que es se planteó la hipótesis de que es más específico para los cambios en la biología pulmonar en comparación con los fluidos biológicos recogidos sistémicamente, como el suero o el plasma. El dispositivo de recolección de condensado de aire RTubeVENT™ está diseñado para facilitar su uso en la UCI. Puede colocarse en línea en la rama espiratoria del circuito de respiración o en el puerto de escape del ventilador. Este dispositivo no invasivo es totalmente autónomo y desechable. A medida que se ventila al sujeto, el RTubeVENT™ recoge el condensado del aliento en un cartucho especial diseñado exclusivamente para uso con ventiladores. EBC ha sido identificado por los Institutos Nacionales de Salud como una fuente emergente para la investigación de biomarcadores, lo que destaca otro aspecto innovador de esta propuesta. Una vez que los pacientes se inscriban en el estudio, los investigadores recolectarán EBC del ventilador durante aproximadamente 20 minutos bajo la guía de terapia respiratoria y extraerán 5 cc de sangre para el aislamiento del plasma. Las muestras se llevarán inmediatamente al laboratorio para su procesamiento, donde tanto el EBC como el plasma se dividirán en alícuotas y se almacenarán a -80 °C hasta su análisis. La espectrometría de masas en tándem de ionización por electropulverización de cromatografía líquida (LC-ESI-MS/MS) se utilizará para detectar los niveles de esfingolípidos y las muestras se procesarán por lotes para minimizar la variabilidad. Los investigadores predicen que los pacientes del grupo ARDS/ALI tendrán niveles de ceramida significativamente elevados en comparación con los del grupo de control.