小児がんにおけるデュアル MDM2/MDMX 阻害剤 ALRN-6924 の第 1 相試験

包含基準:

• -登録時の年齢が1歳以上21歳以下。
• -16歳以上の患者のカルノフスキー全身状態≧50％および/または患者のランスキー≧50％

• コホート A および B の場合

  • -参加者は、評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。
  • -再発または難治性であり、標準的な治癒的または緩和的な手段が存在しないか、もはや効果的ではない疾患を持っている必要があります。
  • コホートAの場合、参加者は、初期診断および/または再発/進行時の生検または手術に基づ​​いて、非CNS原発性固形腫瘍またはリンパ腫が組織学的に確認されている必要があります。 組織学的確認の唯一の例外は、網膜芽細胞腫の患者です。

  • コホート B の場合、参加者は次の確認された診断のいずれかを持っている必要があります。

    • 網膜芽細胞腫の診断
    • 肝芽腫およびWT TP53の組織学的診断
    • 悪性ラブドイド腫瘍とWT TP53の診断。 この研究の目的のために、悪性ラブドイド腫瘍の診断には、組織学的診断（CNS非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、腎臓のラブドイド腫瘍または軟部組織のラブドイド腫瘍）および分子的確認（INI1タンパク質染色またはBRG1タンパク質の喪失）が含まれますIHC による染色、または SMARCB1 または SMARCA4 の変異または喪失の記録）
    • MDM2増幅または高コピーゲインおよびWT TP53を伴う固形腫瘍、CNS腫瘍、またはリンパ腫
    • MDMX増幅または高コピーゲインおよびWT TP53を伴う固形腫瘍、CNS腫瘍、またはリンパ腫
    • PPM1D 増幅、高コピーゲイン、または PPM1D 活性化変異および WT TP53 を伴う固形腫瘍、CNS 腫瘍、またはリンパ腫
    • TET2欠損または機能欠損変異およびWT TP53を伴う固形腫瘍またはリンパ腫
    • MDM2、MDMX、TP53、SMARCB1、SMARCA4、PPM1D、および TET2 バリアントの検査は、患者をコホート B に認定するために使用するために、臨床目的で結果を返すことが認定された検査室で実施する必要があります。

• コホートCの場合

  • -参加者は、再発または難治性のAML、ALL、混合系統白血病、二表現型白血病、またはこれらの病状のいずれかを伴うその他の未分化急性白血病の組織学的に確認された診断を受けている必要があります。
  • 難治性疾患とは次のように定義されます。少なくとも 2 回の誘導サイクル後の持続性疾患。また
  • 次のように定義される再発疾患：2回目以降の再発、または救援化学療法に抵抗性の再発
  • -コホートCの被験者は、形態学、免疫組織化学的研究、フローサイトメトリー、核型、細胞遺伝学的検査（蛍光 in situ ハイブリダイゼーションなど） FISH) または他の分子研究。
  • -被験者はCNS1またはCNS2疾患を患っていなければなりません。
• 臨床目的で結果を返すことが認定された検査室での次世代シーケンシングアッセイまたは PCR ベースのアッセイによる TP53 改変の不活性化がないこと。
• 患者は、以下に示すように、臓器機能を除くすべての以前の抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。 患者は、登録前に次の最小ウォッシュアウト期間を満たす必要があります。
• 骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも14日後（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は42日）。

コホート C の患者は、他の臓器機能の要件が満たされている限り、「ウォッシュ アウト」期間なしで次のいずれかの薬を投与されている可能性があります (メトトレキサートは、ALRN-6924 の計画開始から 48 時間以内に投与してはなりません)。

標準維持療法 [ビンクリスチン、6-メルカプトプリン、コルチコステロイド、および/または低用量メトトレキサート (45 mg/m2/週以下) の任意の組み合わせ];ヒドロキシ尿素;任意のコホートの患者は、他の臓器機能の要件が満たされている限り、メトトレキサート、ヒドロコルチゾンおよび/またはシタラビン（非リポソーム）による髄腔内化学療法を受けている可能性があります（メトトレキサートはALRNの48時間以内に投与してはなりません） -6924 開始予定)。

• 放射線療法:

  • ローカルXRT（頭蓋放射線を含む小さなポート）の少なくとも14日後;
  • 以前の外傷性脳損傷、頭蓋脊髄 XRT、または骨盤の放射線照射が 50% を超える場合は、少なくとも 90 日が経過している必要があります。
  • その他の実質的な BM 放射線がある場合は、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
  • 最後の MIBG または他の放射性核種治療から少なくとも 42 日が経過している必要があります。
• 低分子生物学的療法：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日間。 既知の有害事象が 7 日を超えて発生しているエージェントの場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 期間の延長が必要な場合は、全体的な PI と話し合い、承認する必要があります。
• モノクローナル抗体：抗体の最後の投与から少なくとも21日が経過している必要があります。
• 骨髄増殖因子: 長時間作用型増殖因子の最終投与後、少なくとも 14 日間 (例: Neulasta) または短時間作用型成長因子の 7 日後。
• 自家造血幹細胞移植および幹細胞ブースト：患者は、自家幹細胞移植または幹細胞ブーストの0日目から少なくとも60日経過している必要があります。
• 同種造血幹細胞移植または細胞療法（CAR-T細胞を含む）：患者は移植片対宿主病の証拠がなく、同種幹細胞注入後少なくとも90日が経過している必要があります。 -他の細胞療法の最後の投与後、少なくとも42日が経過している必要があります。

• 固形臓器移植: 肝移植で治療された肝芽腫の患者は、以下の要件をすべて満たす場合に登録する資格があります。

  • 肝移植日から90日以上経過している必要があります。
  • 移植日以降、拒絶反応の臨床的または放射線学的証拠がない;と
  • すべての臓器機能要件が満たされています。
• 大手術：前の大手術から少なくとも2週間。 注: 生検、CNS シャントの留置/修正、および中心線の留置/除去は重要とは見なされません。
• MDM2 阻害剤: コホート A および C の患者は、以前に MDM2 阻害剤療法を受けている可能性があります。 コホート B の患者は、以前に MDM2 阻害剤療法を受けていてはなりません。 すべてのコホートの患者は、二重の MDM2/MDMX 阻害を受けていてはなりません。
• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器機能を持っている必要があります。

• 疾患による骨髄の関与のないコホートAおよびBの被験者の骨髄機能:

  • -絶対好中球数≥1,000 /uL
  • -血小板≧75,000 /uLおよび輸血非依存、CBCが適格性を文書化する前に少なくとも5日間血小板輸血を受けていないと定義されています。

• コホート A および B の被験者の血液学的要件は、疾患ごとに骨髄が関与しています。

  • -絶対好中球数≧750 /uL
  • 血小板 ≥50,000 /uL (血小板輸血を受ける可能性があります)
  • 赤血球および/または血小板輸血に抵抗性があることは知られていません。

• 急性白血病のコホート C の被験者の骨髄機能

  ---赤血球および/または血小板輸血に抵抗性があることは知られていない

• 肝機能:

  • -総ビリルビン≤1.5 x年齢の正常上限 x直接ビリルビンを使用して登録できる既知のギルバート症候群の患者を除くビリルビン基準として年齢の正常上限 x 1.5
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x 通常の上限 (135 U/L)。 この調査では、ALT の ULN は 45 U/L です。 急性白血病および肝臓の白血病浸潤を有する患者は、ALT <グレード2および総ビリルビンが上記の要件を満たしている場合、コホートCに登録できます。
  • 血清アルブミン > 2 g/dL

• 腎機能:

  • 年齢/性別に基づくプロトコル制限内の血清クレアチニン。 また
  • クレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73 上記の年齢/性別の最大許容値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2。
• 十分な心臓機能: QTc < 480 ミリ秒
• CNS 腫瘍 (原発性または転移性) を有する患者の場合、ベースラインの神経学的欠損 (発作を含む) は、試験登録前の少なくとも 1 週間は安定している必要があります。 -コルチコステロイドを投与されているCNS腫瘍の患者は、研究登録時に安定した用量または減少した用量でなければなりません。
• -施設で承認されたインフォームドコンセント手順を使用して、インフォームドコンセントを提供することを理解する能力および/または患者（または未成年の場合は親または法的に承認された代理人）の意欲。
• 出産または父親になる可能性のある参加者は、ALRN-6924 の最終投与後 30 日までを含め、参加中、適切な避妊法 (ホルモン避妊法、子宮内避妊器具、二重バリア法、または完全な禁欲) を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• -登録から48時間以内に投薬を受け、主に有機アニオントランスポーターポリペプチド[OATP]メンバーOATP1B1およびOATP1B3によってクリアされる患者
• 妊娠中の参加者は、発育中のヒト胎児に対するALRN-6924の影響が不明であるため、この研究には参加しません。
• ALRN-6924による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知のリスクがあるため、授乳中の母親は対象外です。
• ALRN-6924と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -HIV、B型肝炎、および/またはC型肝炎の既知の病歴を持つ患者（スクリーニングの一部として検査は必要ありません）。
• -血管性浮腫の既知の個人歴または遺伝性血管性浮腫の既知の家族歴を持つ患者。