Estudio de fase 1 del inhibidor dual de MDM2/MDMX ALRN-6924 en cáncer pediátrico

Criterios de inclusión:

• Edad > 1 año y ≤ 21 años al momento de la inscripción.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes ≥ 16 años y/o Lansky ≥ 50 % para pacientes

• Para las cohortes A y B

  • Los participantes deben tener una enfermedad evaluable o medible.
  • Debe tener una enfermedad que sea recidivante o refractaria y para la cual las medidas curativas o paliativas estándar no existan o ya no sean efectivas.
  • Para la Cohorte A, los participantes deben tener tumores sólidos primarios fuera del SNC o linfoma confirmados histológicamente en base a una biopsia o cirugía en el diagnóstico inicial y/o recaída/progresión. La única excepción a la confirmación histológica es para pacientes con retinoblastoma.

  • Para la cohorte B, los participantes deben tener uno de los siguientes diagnósticos confirmados:

    • Diagnóstico de retinoblastoma
    • Diagnóstico histológico de hepatoblastoma y WT TP53
    • Diagnóstico de tumor rabdoideo maligno y WT TP53. A los fines de este estudio, un diagnóstico de tumor rabdoideo maligno incluirá el diagnóstico histológico (tumor teratoideo/rabdoideo atípico del SNC, tumor rabdoideo del riñón o tumor rabdoideo del tejido blando) Y confirmación molecular (pérdida de la tinción de la proteína INI1 o de la proteína BRG1). tinción por IHC, o documentación de mutación o pérdida de SMARCB1 o SMARCA4)
    • Tumor sólido, tumor del SNC o linfoma con amplificación de MDM2 o ganancia alta de copias y WT TP53
    • Tumor sólido, tumor del SNC o linfoma con amplificación MDMX o ganancia alta de copias y WT TP53
    • Tumor sólido, tumor del SNC o linfoma con amplificación de PPM1D, alta ganancia de copias o mutación activadora de PPM1D y WT TP53
    • Tumor sólido o linfoma con pérdida de TET2 o mutación de pérdida de función y WT TP53
    • Las pruebas para las variantes MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D y TET2 se deben realizar en un laboratorio certificado para arrojar resultados con fines clínicos a fin de calificar a un paciente para la Cohorte B.

• Para la cohorte C

  • Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de LMA recidivante o refractaria, LLA, leucemia de linaje mixto, leucemia bifenotípica u otra leucemia aguda indiferenciada con uno de estos estados de enfermedad:
  • Enfermedad refractaria definida como: enfermedad persistente después de al menos dos ciclos de inducción; O
  • Enfermedad recidivante definida como: segunda o posterior recaída, o cualquier recaída refractaria a la quimioterapia de rescate
  • Los sujetos de la cohorte C deben tener ≥ 5 % de blastos (médula M2 o M3) identificados definitivamente en un aspirado de médula ósea o en una muestra de biopsia, evaluados mediante morfología, estudios inmunohistoquímicos, citometría de flujo, cariotipo, pruebas citogenéticas como la hibridación fluorescente in situ ( FISH) u otros estudios moleculares.
  • Los sujetos deben tener enfermedad CNS1 o CNS2.
• Ausencia de inactivación de la alteración de TP53 mediante el ensayo de secuenciación de próxima generación o el ensayo basado en PCR en un laboratorio certificado para arrojar resultados con fines clínicos.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores, excepto la función de los órganos, como se indica a continuación. Los pacientes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes de la inscripción:
• Quimioterapia mielosupresora: al menos 14 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días para nitrosourea o mitomicina C).

Los pacientes de la cohorte C pueden haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos sin un período de "lavado", siempre que se cumplan otros requisitos de función orgánica (el metotrexato no debe administrarse dentro de las 48 horas posteriores al inicio planificado de ALRN-6924):

Terapia estándar de mantenimiento [cualquier combinación de vincristina, 6-mercaptopurina, corticosteroides y/o dosis bajas de metotrexato (45 mg/m2/semana o menos)]; hidroxiurea; Los pacientes de cualquier cohorte pueden haber recibido quimioterapia intratecal con metotrexato, hidrocortisona y/o citarabina (no liposomal) sin un período de "lavado", siempre que se cumplan los requisitos de función de otros órganos (el metotrexato no debe administrarse dentro de las 48 horas posteriores a la ALRN). -6924 inicio planificado).

• Radioterapia:

  • Al menos 14 días después de XRT local (puerto pequeño, incluida la radiación craneal);
  • Deben haber transcurrido al menos 90 días después de una TBI previa, XRT craneoespinal o si >50% de radiación de la pelvis;
  • Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM;
  • Deben haber pasado al menos 42 días desde la última MIBG u otra terapia con radionúclidos.
• Terapia biológica de molécula pequeña: Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para agentes con eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días, esta duración debe extenderse más allá del tiempo en el que se sabe que ocurren los eventos adversos. Si se requiere una duración extendida, esto debe ser discutido y aprobado por el PI general.
• Anticuerpo monoclonal: Deben haber transcurrido al menos 21 días desde la última dosis de anticuerpo.
• Factores de crecimiento mieloide: al menos 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días después del factor de crecimiento de acción corta.
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y refuerzo de células madre: los pacientes deben tener al menos 60 días desde el día 0 de un trasplante autólogo de células madre o refuerzo de células madre.
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o terapias celulares (incluidas las células CAR-T): el paciente no debe tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 90 días después de la infusión de células madre alogénicas. Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la última dosis de otra terapia celular.

• Trasplante de órganos sólidos: los pacientes con hepatoblastoma tratados con trasplante de hígado serán elegibles para inscribirse si cumplen con todos los siguientes requisitos:

  • Deben haber transcurrido al menos 90 días desde la fecha del trasplante de hígado;
  • Sin evidencia clínica o radiográfica de rechazo desde la fecha del trasplante; Y
  • Se cumplen todos los requisitos de función de los órganos.
• Cirugía Mayor: Al menos 2 semanas desde el procedimiento quirúrgico mayor anterior. Nota: La biopsia, la colocación/revisión de una derivación del SNC y la colocación/retirada de una vía central no se consideran importantes.
• Inhibidores de MDM2: los pacientes de las cohortes A y C pueden haber recibido una terapia previa con inhibidores de MDM2. Los pacientes de la cohorte B no deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores de MDM2. Los pacientes de todas las cohortes no deben haber recibido inhibición dual de MDM2/MDMX.
• Los participantes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación.

• Función de la médula ósea para sujetos en las cohortes A y B sin afectación de la médula ósea por enfermedad:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000 /uL
  • Plaquetas ≥75,000 /uL e independiente de transfusiones, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 5 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.

• Requisitos hematológicos para sujetos en las cohortes A y B con afectación de la médula ósea por enfermedad:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥750 /uL
  • Plaquetas ≥50,000 /uL (pueden recibir transfusiones de plaquetas)
  • No se sabe que sea refractario a las transfusiones de glóbulos rojos y/o plaquetas.

• Función de la médula ósea para sujetos en las cohortes C con leucemia aguda

  ---No se sabe que sea refractario a las transfusiones de glóbulos rojos y/o plaquetas

• Función hepática:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido que pueden inscribirse usando bilirrubina directa ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad como criterio de bilirrubina
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x límite superior de lo normal (135 U/L). Para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L. Los pacientes con leucemia aguda E infiltración leucémica del hígado pueden inscribirse en la Cohorte C si ALT < grado 2 y la bilirrubina total cumple con los requisitos anteriores.
  • Albúmina sérica > 2 g/dL

• Función renal:

  • Una creatinina sérica dentro de los límites del protocolo según la edad/sexo. O
  • Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores a los valores máximos permitidos por edad/sexo anteriores.
• Función cardíaca adecuada: QTc < 480 ms
• Para los pacientes con tumores del SNC (primarios o metastásicos), cualquier déficit neurológico inicial (incluidas las convulsiones) debe permanecer estable durante al menos una semana antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con tumores del SNC que reciben corticosteroides deben estar en una dosis estable o decreciente al momento de ingresar al estudio.
• Capacidad de comprensión y/o voluntad del paciente (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) para dar su consentimiento informado, utilizando un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.
• Los participantes en edad fértil o paterna deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (control de la natalidad hormonal, dispositivo intrauterino, método de doble barrera o abstinencia total) durante su participación, incluso hasta 30 días después de la última dosis de ALRN-6924.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben medicamentos dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción que son eliminados principalmente por miembros del polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP] OATP1B1 y OATP1B3
• Las participantes embarazadas no participarán en este estudio dado que se desconocen los efectos de ALRN-6924 en el feto humano en desarrollo.
• Las madres que amamantan no son elegibles porque existe un riesgo desconocido de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ALRN-6924.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ALRN-6924.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con antecedentes conocidos de VIH, hepatitis B y/o hepatitis C (no se requieren pruebas como parte de la detección).
• Pacientes con antecedentes personales conocidos de angioedema o antecedentes familiares conocidos de angioedema hereditario.