Fase 1-studie van de dubbele MDM2/MDMX-remmer ALRN-6924 bij pediatrische kanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd > 1 jaar en ≤ 21 jaar bij inschrijving.
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 50% voor patiënten ≥16 jaar en/of Lansky ≥ 50% voor patiënten

• Voor cohorten A en B

  • Deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben.
  • Moet een ziekte hebben die recidiverend of refractair is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
  • Voor cohort A moeten deelnemers histologisch bevestigde niet-CZS primaire solide tumoren of lymfoom hebben op basis van biopsie of chirurgie bij de eerste diagnose en/of terugval/progressie. De enige uitzondering op histologische bevestiging is voor patiënten met retinoblastoom.

  • Voor cohort B moeten deelnemers een van de volgende bevestigde diagnoses hebben:

    • Diagnose van retinoblastoom
    • Histologische diagnose van hepatoblastoom en WT TP53
    • Diagnose van kwaadaardige rhabdoïde tumor en WT TP53. Voor de doeleinden van deze studie omvat een diagnose van kwaadaardige rhabdoïde tumor histologische diagnose (CZS atypische teratoïde/rhabdoïde tumor, rhabdoïde tumor van de nier of rhabdoïde tumor van het zachte weefsel) EN moleculaire bevestiging (verlies van INI1-eiwitkleuring of BRG1-eiwit kleuring door IHC, of ​​documentatie van SMARCB1- of SMARCA4-mutatie of -verlies)
    • Solide tumor, CZS-tumor of lymfoom met MDM2-amplificatie of high-copy gain en WT TP53
    • Solide tumor, CZS-tumor of lymfoom met MDMX-amplificatie of high-copy gain en WT TP53
    • Vaste tumor, CZS-tumor of lymfoom met PPM1D-amplificatie, high-copy gain of PPM1D-activerende mutatie en WT TP53
    • Solide tumor of lymfoom met TET2-verlies of functieverlies-mutatie en WT TP53
    • Testen voor MDM2-, MDMX-, TP53-, SMARCB1-, SMARCA4-, PPM1D- en TET2-varianten moeten worden uitgevoerd in een laboratorium dat gecertificeerd is om resultaten voor klinische doeleinden te retourneren om te kunnen worden gebruikt om een ​​patiënt te kwalificeren voor Cohort B.

• Voor Cohort C

  • Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van recidiverende of refractaire AML, ALL, gemengde afstammingsleukemie, bifenotypische leukemie of andere ongedifferentieerde acute leukemie met een van deze ziektetoestanden:
  • Refractaire ziekte gedefinieerd als: Aanhoudende ziekte na ten minste twee inductiecycli; OF
  • Recidiverende ziekte gedefinieerd als: tweede of volgende terugval, of elke terugval die refractair is voor reddende chemotherapie
  • Proefpersonen in cohort C moeten ≥ 5% blasten (M2- of M3-merg) hebben die definitief geïdentificeerd zijn op een beenmergaspiraat of biopsiemonster, zoals beoordeeld door morfologie, immunohistochemische studies, flowcytometrie, karyotype, cytogenetische testen zoals fluorescerende in situ hybridisatie ( FISH) of andere moleculaire studies.
  • Proefpersonen moeten de ziekte van CNS1 of CNS2 hebben.
• Afwezigheid van inactiverende TP53-verandering door Next Generation Sequencing-assay of PCR-gebaseerde assay in een laboratorium dat gecertificeerd is om resultaten voor klinische doeleinden te retourneren.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën behalve de orgaanfunctie zoals hieronder vermeld. Patiënten moeten voorafgaand aan de inschrijving aan de volgende minimale wash-outperioden voldoen:
• Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen voor nitroso-ureum of mitomycine C).

Patiënten in cohort C kunnen een van de volgende medicijnen hebben gekregen zonder een "wash-out"-periode, zolang aan andere orgaanfunctievereisten wordt voldaan (methotrexaat mag niet binnen 48 uur na de geplande start van ALRN-6924 worden gegeven):

Standaard onderhoudstherapie [elke combinatie van vincristine, 6-mercaptopurine, corticosteroïden en/of een lage dosis methotrexaat (45 mg/m2/week of minder)]; Hydroxyureum; Patiënten in elk cohort kunnen intrathecale chemotherapie hebben gekregen met methotrexaat, hydrocortison en/of cytarabine (niet-liposomaal) zonder een "wash-out"-periode, zolang aan andere orgaanfunctie-eisen wordt voldaan (methotrexaat mag niet binnen 48 uur na ALRN worden gegeven). -6924 geplande start).

• Radiotherapie:

  • Minimaal 14 dagen na lokale XRT (kleine poort, inclusief craniale bestraling);
  • Ten minste 90 dagen moeten zijn verstreken na eerdere TBI, craniospinale XRT of als > 50% bestraling van het bekken;
  • Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken;
  • Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken sinds de laatste MIBG- of andere radionuclidentherapie.
• Biologische therapie met kleine moleculen: ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen met bekende bijwerkingen die langer dan 7 dagen optreden, moet deze duur worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden. Als een langere duur vereist is, moet dit worden besproken met en goedgekeurd door de algehele PI.
• Monoklonaal antilichaam: er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na de laatste dosis antilichaam.
• Myeloïde groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na kortwerkende groeifactor.
• Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie en stamcelboost: Patiënten moeten ten minste 60 dagen verwijderd zijn van dag 0 van een autologe stamceltransplantatie of stamcelboost.
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of cellulaire therapieën (inclusief CAR-T-cellen): De patiënt mag geen tekenen van graft-versus-host-ziekte hebben en er moeten ten minste 90 dagen zijn verstreken na allogene stamcelinfusie. Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na de laatste dosis van andere cellulaire therapie.

• Vaste-orgaantransplantatie: Patiënten met hepatoblastoom die worden behandeld met een levertransplantatie komen in aanmerking voor inschrijving als ze aan alle volgende vereisten voldoen:

  • Er moeten ten minste 90 dagen zijn verstreken vanaf de datum van levertransplantatie;
  • Geen klinisch of radiografisch bewijs van afstoting sinds de transplantatiedatum; EN
  • Aan alle eisen van de orgaanfunctie wordt voldaan.
• Grote operatie: Ten minste 2 weken na een eerdere grote chirurgische ingreep. Opmerking: Biopsie, plaatsing/revisie van een CZS-shunt en plaatsing/verwijdering van de centrale lijn worden niet als ingrijpend beschouwd.
• MDM2-remmers: Patiënten voor Cohort A en C hebben mogelijk eerder een MDM2-remmertherapie gekregen. Patiënten in Cohort B mogen niet eerder een behandeling met MDM2-remmers hebben gekregen. Patiënten in alle cohorten mogen geen dubbele MDM2/MDMX-remming hebben gekregen.
• Deelnemers moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd.

• Beenmergfunctie voor proefpersonen in cohorten A en B zonder beenmergbetrokkenheid per ziekte:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000 /uL
  • Bloedplaatjes ≥75.000 /uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.

• Hematologische vereisten voor proefpersonen in cohorten A en B met beenmergbetrokkenheid per ziekte:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥750 /uL
  • Bloedplaatjes ≥50.000 /uL (kan bloedplaatjestransfusies krijgen)
  • Niet bekend als ongevoelig voor transfusies van rode bloedcellen en/of bloedplaatjes.

• Beenmergfunctie voor proefpersonen in cohorten C met acute leukemie

  ---Niet bekend als ongevoelig voor transfusies van rode bloedcellen en/of bloedplaatjes

• Leverfunctie:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd, behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert die zich kunnen aanmelden met direct bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd als bilirubinecriterium
  • ALAT (SGPT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (135 E/L). Voor het doel van deze studie is de ULN voor ALT 45 U/L. Patiënten met acute leukemie EN leukemische infiltratie van de lever kunnen worden opgenomen in cohort C als ALAT < graad 2 en totaal bilirubine aan bovenstaande eis voldoet.
  • Serumalbumine > 2 g/dL

• Nierfunctie:

  • Een serumcreatinine binnen protocollimieten op basis van leeftijd/geslacht. OF
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden hoger dan de bovenstaande maximaal toegestane waarden voor leeftijd/geslacht.
• Adequate hartfunctie: QTc < 480 msec
• Voor patiënten met CZS-tumoren (primair of gemetastaseerd) moeten alle neurologische afwijkingen bij aanvang (inclusief convulsies) stabiel zijn gedurende ten minste één week voorafgaand aan de studie-inschrijving. Patiënten met CZS-tumoren die corticosteroïden krijgen, moeten op het moment van aanvang van de studie een stabiele of afnemende dosis hebben.
• Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van de patiënt (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) om geïnformeerde toestemming te geven, met behulp van een institutioneel goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om tijdens hun deelname adequate anticonceptie (hormonale anticonceptie, spiraaltje, dubbele barrièremethode of totale onthouding) te gebruiken, ook tot 30 dagen na de laatste dosis ALRN-6924.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 48 uur na inschrijving medicijnen krijgen die voornamelijk worden geklaard door OATP-leden OATP1B1 en OATP1B3
• Zwangere deelnemers zullen niet deelnemen aan dit onderzoek, aangezien de effecten van ALRN-6924 op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn.
• Moeders die borstvoeding geven komen niet in aanmerking, omdat er een onbekend risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ALRN-6924.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ALRN-6924.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv, hepatitis B en/of hepatitis C (testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening).
• Patiënten met een bekende persoonlijke voorgeschiedenis van angio-oedeem of een bekende familiegeschiedenis van erfelijk angio-oedeem.