Fase 1-studie av den doble MDM2/MDMX-hemmeren ALRN-6924 i pediatrisk kreft

Inklusjonskriterier:

• Alder > 1 år og ≤ 21 år ved påmelding.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 % for pasienter ≥ 16 år og/eller Lansky ≥ 50 % for pasienter

• For kohorter A og B

  • Deltakerne må ha evaluerbar eller målbar sykdom.
  • Må ha sykdom som er residiverende eller refraktær og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
  • For kohort A må deltakerne ha histologisk bekreftet ikke-CNS primære solide svulster eller lymfom basert på biopsi eller kirurgi ved første diagnose og/eller tilbakefall/progresjon. Det eneste unntaket fra histologisk bekreftelse er for pasienter med retinoblastom.

  • For kohort B må deltakerne ha en av følgende bekreftede diagnoser:

    • Diagnose av retinoblastom
    • Histologisk diagnose av hepatoblastom og WT TP53
    • Diagnose av ondartet rhabdoid svulst og WT TP53. For formålet med denne studien vil en diagnose av ondartet rhabdoide svulst inkludere histologisk diagnose (CNS atypisk teratoid/rhabdoid svulst, rhabdoid svulst i nyrene eller rhabdoide svulst i bløtvevet) OG molekylær bekreftelse (tap av INI1-proteinfarging eller BRG1-protein farging med IHC, eller dokumentasjon av SMARCB1- eller SMARCA4-mutasjon eller tap)
    • Solid svulst, CNS-svulst eller lymfom med MDM2-amplifikasjon eller høykopiforsterkning og WT TP53
    • Solid svulst, CNS-svulst eller lymfom med MDMX-amplifikasjon eller høykopiforsterkning og WT TP53
    • Solid svulst, CNS-svulst eller lymfom med PPM1D-amplifikasjon, høykopiforsterkning eller PPM1D-aktiverende mutasjon og WT TP53
    • Solid tumor eller lymfom med TET2 tap eller tap av funksjon mutasjon og WT TP53
    • Testing for MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D og TET2-varianter må utføres i et laboratorium som er sertifisert for å returnere resultater for kliniske formål for å kunne brukes til å kvalifisere en pasient for Cohort B.

• For kohort C

  • Deltakerne må ha en histologisk bekreftet diagnose av residiverende eller refraktær AML, ALL, blandet avstamningsleukemi, bifenotypisk leukemi eller annen udifferensiert akutt leukemi med en av disse sykdomstilstandene:
  • Refraktær sykdom definert som: Vedvarende sykdom etter minst to induksjonssykluser; ELLER
  • Tilbakefall sykdom definert som: Andre eller påfølgende tilbakefall, eller ethvert tilbakefall som er motstandsdyktig mot å redde kjemoterapi
  • Forsøkspersoner i kohort C må ha ≥ 5 % blaster (M2 eller M3 marg) definitivt identifisert enten på en benmargsaspirat- eller biopsiprøve, som vurdert av morfologi, immunhistokjemiske studier, flowcytometri, karyotype, cytogenetisk testing som fluorescerende in situ hybridisering ( FISH) eller andre molekylære studier.
  • Forsøkspersoner må ha CNS1- eller CNS2-sykdom.
• Fravær av inaktiverende TP53-endring ved Next Generation Sequencing-analyse eller PCR-basert analyse i et laboratorium som er sertifisert for å returnere resultater for kliniske formål.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling unntatt organfunksjon som angitt nedenfor. Pasienter må oppfylle følgende minimumsutvaskingsperioder før registrering:
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 14 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager for nitrosourea eller mitomycin C).

Pasienter på kohort C kan ha mottatt noen av følgende medisiner uten en "utvaskingsperiode" så lenge andre organfunksjonskrav er oppfylt (metotreksat må ikke gis innen 48 timer etter planlagt start av ALRN-6924):

Standard vedlikeholdsbehandling [enhver kombinasjon av vinkristin, 6-merkaptopurin, kortikosteroider og/eller lavdose metotreksat (45 mg/m2/uke eller mindre)]; Hydroxyurea; Pasienter i en hvilken som helst kohort kan ha fått intratekal kjemoterapi med metotreksat, hydrokortison og/eller cytarabin (ikke-liposomal) uten en "utvaskingsperiode" så lenge andre krav til organfunksjon er oppfylt (metotreksat må ikke gis innen 48 timer etter ALRN). -6924 planlagt start).

• Strålebehandling:

  • Minst 14 dager etter lokal XRT (liten port, inkludert kranial stråling);
  • Minst 90 dager må ha gått etter tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis >50 % stråling av bekkenet;
  • Det må ha gått minst 42 dager dersom annen betydelig BM-stråling;
  • Minst 42 dager må ha gått siden siste MIBG eller annen radionuklidbehandling.
• Biologisk småmolekylær behandling: Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For midler med kjente bivirkninger som inntreffer utover 7 dager, må denne varigheten forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Hvis utvidet varighet er nødvendig, bør dette diskuteres med og godkjennes av den overordnede PI.
• Monoklonalt antistoff: Minst 21 dager må ha gått etter siste dose antistoff.
• Myeloide vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor.
• Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon og stamcelleboost: Pasienter må være minst 60 dager fra dag 0 av en autolog stamcelletransplantasjon eller stamcelleboost.
• Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller cellulære terapier (inkludert CAR-T-celler): Pasienten må ikke ha noen tegn på transplantat-mot-vert-sykdom og minst 90 dager må ha gått etter allogen stamcelleinfusjon. Minst 42 dager må ha gått etter siste dose av annen cellulær behandling.

• Solid Organ Transplantation: Pasienter med hepatoblastom behandlet med levertransplantasjon vil være kvalifisert til å melde seg på hvis de oppfyller alle følgende krav:

  • Minst 90 dager må ha gått fra datoen for levertransplantasjon;
  • Ingen kliniske eller radiografiske bevis for avstøtning siden transplantasjonsdatoen; OG
  • Alle krav til organfunksjon er oppfylt.
• Større kirurgi: Minst 2 uker fra tidligere større kirurgiske inngrep. Merk: Biopsi, plassering/revisjon av CNS-shunt og plassering/fjerning av sentrallinje anses ikke som store.
• MDM2-hemmere: Pasienter for kohorter A og C kan ha mottatt MDM2-hemmerbehandling tidligere. Pasienter i kohort B må ikke ha mottatt MDM2-hemmerbehandling tidligere. Pasienter i alle kohorter må ikke ha mottatt dobbel MDM2/MDMX-hemming.
• Deltakere må ha normal organfunksjon som definert nedenfor.

• Benmargsfunksjon for forsøkspersoner i kohorter A og B uten benmarginvolvering etter sykdom:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000 /uL
  • Blodplater ≥75 000 /uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon på minst 5 dager før CBC som dokumenterer kvalifisering.

• Hematologiske krav for forsøkspersoner i kohorter A og B med benmarginvolvering etter sykdom:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥750 /uL
  • Blodplater ≥50 000 /uL (kan motta blodplatetransfusjoner)
  • Ikke kjent for å være refraktær overfor røde blodlegemer og/eller blodplatetransfusjoner.

• Benmargsfunksjon for forsøkspersoner i kohorter C med akutt leukemi

  --- Ikke kjent for å være refraktær overfor røde blodlegemer og/eller blodplatetransfusjoner

• Leverfunksjon:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder, bortsett fra pasienter med kjent Gilbert-syndrom som kan registreres ved bruk av direkte bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder som bilirubinkriterium
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense (135 U/L). For formålet med denne studien er ULN for ALT 45 U/L. Pasienter med akutt leukemi OG leukemiinfiltrasjon av leveren kan meldes inn i kohort C hvis ALAT < grad 2 og total bilirubin oppfyller kravene ovenfor.
  • Serumalbumin > 2 g/dL

• Nyrefunksjon:

  • Et serumkreatinin innenfor protokollgrenser basert på alder/kjønn. ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer høyere enn de ovennevnte maksimale tillatte alders-/kjønnsverdiene.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon: QTc < 480 msek
• For pasienter med CNS-svulster (primære eller metastatiske), må alle baseline nevrologiske mangler (inkludert anfall) være stabile i minst én uke før studieregistrering. Pasienter med CNS-svulster som får kortikosteroider må ha en stabil eller avtagende dose på tidspunktet for studiestart.
• Evne til å forstå og/eller viljen til pasienten (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig) til å gi informert samtykke ved å bruke en institusjonelt godkjent prosedyre for informert samtykke.
• Deltakere med fødende eller barnefarende potensiale må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon; intrauterin enhet; dobbel barrieremetode; eller total avholdenhet) gjennom hele deltakelsen, inkludert inntil 30 dager etter siste dose av ALRN-6924.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som mottar medisiner innen 48 timer etter påmelding som primært fjernes av organiske aniontransporter polypeptid [OATP] medlemmer OATP1B1 og OATP1B3
• Gravide deltakere vil ikke delta i denne studien siden effekten av ALRN-6924 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent.
• Ammende mødre er ikke kvalifisert, fordi det er en ukjent risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ALRN-6924.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ALRN-6924.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter med en kjent historie med HIV, hepatitt B og/eller hepatitt C (testing er ikke nødvendig som en del av screening).
• Pasienter med en kjent personlig historie med angioødem eller kjent familiehistorie med arvelig angioødem.