Phase-1-Studie des dualen MDM2/MDMX-Inhibitors ALRN-6924 bei pädiatrischem Krebs

Einschlusskriterien:

• Alter > 1 Jahr und ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Karnofsky-Performance-Status ≥ 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre und/oder Lansky ≥ 50 % für Patienten

• Für die Kohorten A und B

  • Die Teilnehmer müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben.
  • Muss eine Krankheit haben, die rezidiviert oder refraktär ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
  • Für Kohorte A müssen die Teilnehmer histologisch bestätigte primäre solide Nicht-ZNS-Tumoren oder Lymphome haben, basierend auf Biopsie oder Operation bei Erstdiagnose und/oder Rückfall/Progression. Die einzige Ausnahme von der histologischen Bestätigung sind Patienten mit Retinoblastom.

  • Für Kohorte B müssen die Teilnehmer eine der folgenden bestätigten Diagnosen haben:

    • Diagnose von Retinoblastom
    • Histologische Diagnose von Hepatoblastom und WT TP53
    • Diagnose bösartiger rhabdoider Tumor und WT TP53. Für die Zwecke dieser Studie umfasst die Diagnose eines bösartigen rhabdoiden Tumors eine histologische Diagnose (atypischer teratoider/rhabdoider Tumor des ZNS, rhabdoider Tumor der Niere oder rhabdoider Tumor des Weichgewebes) UND eine molekulare Bestätigung (Verlust der INI1-Proteinfärbung oder des BRG1-Proteins). Färbung durch IHC oder Dokumentation von SMARCB1- oder SMARCA4-Mutation oder -Verlust)
    • Solider Tumor, ZNS-Tumor oder Lymphom mit MDM2-Amplifikation oder High-Copy-Gain und WT TP53
    • Solider Tumor, ZNS-Tumor oder Lymphom mit MDMX-Amplifikation oder High-Copy-Gain und WT TP53
    • Solider Tumor, ZNS-Tumor oder Lymphom mit PPM1D-Amplifikation, High-Copy-Gain oder PPM1D-aktivierender Mutation und WT TP53
    • Solider Tumor oder Lymphom mit TET2-Verlust oder Loss-of-Function-Mutation und WT TP53
    • Die Tests auf MDM2-, MDMX-, TP53-, SMARCB1-, SMARCA4-, PPM1D- und TET2-Varianten müssen in einem Labor durchgeführt werden, das für die Rückgabe von Ergebnissen für klinische Zwecke zertifiziert ist, um zur Qualifizierung eines Patienten für Kohorte B verwendet zu werden.

• Für Kohorte C

  • Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von rezidivierter oder refraktärer AML, ALL, gemischter Leukämie, biphänotypischer Leukämie oder einer anderen undifferenzierten akuten Leukämie mit einem dieser Krankheitszustände haben:
  • Refraktäre Erkrankung, definiert als: Persistierende Erkrankung nach mindestens zwei Induktionszyklen; ODER
  • Rezidivierende Erkrankung, definiert als: Zweites oder nachfolgendes Rezidiv oder jedes Rezidiv, das auf eine Salvage-Chemotherapie nicht anspricht
  • Die Probanden in Kohorte C müssen ≥ 5 % Blasten (M2- oder M3-Mark) aufweisen, die entweder auf einem Knochenmarksaspirat oder einer Biopsieprobe eindeutig identifiziert wurden, wie durch Morphologie, immunhistochemische Studien, Durchflusszytometrie, Karyotyp, zytogenetische Tests wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ( FISH) oder andere molekulare Studien.
  • Die Probanden müssen eine CNS1- oder CNS2-Erkrankung haben.
• Keine inaktivierende TP53-Veränderung durch Next-Generation-Sequencing-Assay oder PCR-basierten Assay in einem Labor, das für die Rückgabe von Ergebnissen für klinische Zwecke zertifiziert ist.
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben, mit Ausnahme der Organfunktion, wie unten angegeben. Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:
• Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).

Patienten in Kohorte C haben möglicherweise eines der folgenden Medikamente ohne „Wash-out“-Phase erhalten, solange andere Organfunktionsanforderungen erfüllt sind (Methotrexat darf nicht innerhalb von 48 Stunden nach dem geplanten Start von ALRN-6924 verabreicht werden):

Standard-Erhaltungstherapie [jede Kombination aus Vincristin, 6-Mercaptopurin, Kortikosteroiden und/oder niedrig dosiertem Methotrexat (45 mg/m2/Woche oder weniger)]; Hydroxyharnstoff; Patienten jeder Kohorte können eine intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin (nicht liposomal) ohne „Wash-out“-Periode erhalten haben, solange andere Anforderungen an die Organfunktion erfüllt sind (Methotrexat darf nicht innerhalb von 48 Stunden nach ALRN verabreicht werden -6924 geplanter Start).

• Strahlentherapie:

  • Mindestens 14 Tage nach lokaler XRT (kleiner Port, einschließlich Schädelbestrahlung);
  • Mindestens 90 Tage müssen vergangen sein nach vorherigem SHT, kraniospinaler XRT oder wenn >50 % Bestrahlung des Beckens;
  • Mindestens 42 Tage müssen verstrichen sein, wenn andere erhebliche KM-Strahlung;
  • Seit der letzten MIBG oder anderen Radionuklidtherapie müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
• Therapie mit niedermolekularen Biologika: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen mit bekannten Nebenwirkungen, die länger als 7 Tage auftreten, muss diese Dauer über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Wenn eine längere Dauer erforderlich ist, sollte dies mit dem Gesamt-PI besprochen und von ihm genehmigt werden.
• Monoklonaler Antikörper: Seit der letzten Antikörperdosis müssen mindestens 21 Tage vergangen sein.
• Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor.
• Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation und Stammzellauffrischung: Patienten müssen mindestens 60 Tage ab Tag 0 einer autologen Stammzelltransplantation oder Stammzellauffrischung ausgesetzt sein.
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Zelltherapien (einschließlich CAR-T-Zellen): Der Patient darf keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit haben und mindestens 90 Tage müssen seit der Infusion allogener Stammzellen vergangen sein. Seit der letzten Dosis einer anderen Zelltherapie müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.

• Transplantation solider Organe: Patienten mit Hepatoblastom, die mit einer Lebertransplantation behandelt werden, können sich anmelden, wenn sie alle folgenden Anforderungen erfüllen:

  • Seit der Lebertransplantation müssen mindestens 90 Tage vergangen sein;
  • Keine klinischen oder röntgenologischen Anzeichen einer Abstoßung seit dem Datum der Transplantation; UND
  • Alle Anforderungen an die Organfunktion werden erfüllt.
• Größere Operation: Mindestens 2 Wochen nach vorherigem größeren chirurgischen Eingriff. Hinweis: Biopsie, Platzierung/Revision des ZNS-Shunts und Platzierung/Entfernung der zentralen Leitung gelten nicht als schwerwiegend.
• MDM2-Inhibitoren: Die Patienten der Kohorten A und C haben möglicherweise zuvor eine Therapie mit MDM2-Inhibitoren erhalten. Patienten in Kohorte B dürfen zuvor keine Therapie mit MDM2-Inhibitoren erhalten haben. Patienten in allen Kohorten dürfen keine duale MDM2/MDMX-Hemmung erhalten haben.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert.

• Knochenmarkfunktion für Probanden in den Kohorten A und B ohne Knochenmarkbeteiligung durch Krankheit:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 /uL
  • Thrombozyten ≥75.000 /uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 5 Tage vor dem CBC, der die Eignung dokumentiert.

• Hämatologische Anforderungen für Probanden in den Kohorten A und B mit Knochenmarkbeteiligung durch Krankheit:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥750 /uL
  • Blutplättchen ≥50.000 /uL (können Blutplättchentransfusionen erhalten)
  • Resistenz gegenüber Erythrozyten- und/oder Thrombozytentransfusionen ist nicht bekannt.

• Knochenmarkfunktion für Probanden in Kohorten C mit akuter Leukämie

  --- Nicht als refraktär gegenüber Erythrozyten- und/oder Blutplättchentransfusionen bekannt

• Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts, außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die unter Verwendung von direktem Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts als Bilirubinkriterium aufgenommen werden können
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (135 U/l). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/l. Patienten mit akuter Leukämie UND leukämischer Infiltration der Leber können in Kohorte C aufgenommen werden, wenn ALT < Grad 2 und das Gesamtbilirubin die obigen Anforderungen erfüllt.
  • Serumalbumin > 2 g/dl

• Nierenfunktion:

  • Ein Serum-Kreatinin innerhalb der Protokollgrenzen basierend auf Alter/Geschlecht. ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln, die über den oben genannten Höchstwerten für Alter/Geschlecht liegen.
• Angemessene Herzfunktion: QTc < 480 ms
• Bei Patienten mit ZNS-Tumoren (primär oder metastasierend) müssen alle neurologischen Ausgangsdefizite (einschließlich Krampfanfälle) mindestens eine Woche vor der Aufnahme in die Studie stabil sein. Patienten mit ZNS-Tumoren, die Kortikosteroide erhalten, müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder Elternteils oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung unter Verwendung eines institutionell genehmigten Verfahrens der informierten Einwilligung zu erteilen.
• Teilnehmer im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme, einschließlich bis 30 Tage nach der letzten Dosis von ALRN-6924, eine angemessene Verhütung (hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode oder vollständige Abstinenz) anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 48 Stunden nach der Registrierung Medikamente erhalten, die hauptsächlich von den Mitgliedern OATP1B1 und OATP1B3 des organischen Anionentransporterpolypeptids [OATP] abgebaut werden
• Schwangere Teilnehmerinnen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da die Auswirkungen von ALRN-6924 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind.
• Stillende Mütter sind nicht zugelassen, da ein unbekanntes Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit ALRN-6924 besteht.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ALRN-6924 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B und/oder Hepatitis C (kein Test als Teil des Screenings erforderlich).
• Patienten mit bekannter persönlicher Angioödem-Anamnese oder bekannter Familienanamnese mit hereditärem Angioödem.