Vaihe 1:n kaksois-MDM2/MDMX-estäjän ALRN-6924 tutkimus lasten syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä > 1 vuotta ja ≤ 21 vuotta ilmoittautumishetkellä.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % ≥ 16-vuotiailla potilailla ja/tai Lansky ≥ 50 % potilailla

• Kohorteille A ja B

  • Osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus.
  • Hänellä on oltava sairaus, joka on uusiutunut tai refraktorinen ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.
  • Kohortissa A osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu ei-CNS- primaarinen kiinteä kasvain tai lymfooma, joka perustuu biopsiaan tai leikkaukseen alkuperäisen diagnoosin ja/tai uusiutumisen/progression yhteydessä. Ainoa poikkeus histologiseen vahvistukseen on potilailla, joilla on retinoblastooma.

  • Kohortin B osallistujilla on oltava jokin seuraavista vahvistetuista diagnooseista:

    • Retinoblastooman diagnoosi
    • Hepatoblastooman ja WT TP53:n histologinen diagnoosi
    • Pahanlaatuisen rabdoidikasvaimen ja WT TP53:n diagnoosi. Tässä tutkimuksessa pahanlaatuisen rabdoidikasvaimen diagnoosi sisältää histologisen diagnoosin (keskushermoston epätyypillinen teratoidikasvain/rabdoidikasvain, munuaisen rabdoidikasvain tai pehmytkudoksen rabdoidikasvain) JA molekyylivahvistuksen (INI1-proteiinin värjäytymisen tai BRG1-proteiinin häviäminen) IHC-värjäys tai SMARCB1- tai SMARCA4-mutaation tai -häviön dokumentointi)
    • Kiinteä kasvain, keskushermoston kasvain tai lymfooma, jossa on MDM2-amplifikaatio tai korkea kopiovahvistus ja WT TP53
    • Kiinteä kasvain, keskushermoston kasvain tai lymfooma, jossa on MDMX-vahvistus tai korkea kopiovahvistus ja WT TP53
    • Kiinteä kasvain, keskushermoston kasvain tai lymfooma, jossa on PPM1D-amplifikaatio, korkea kopiovahvistus tai PPM1D:tä aktivoiva mutaatio ja WT TP53
    • Kiinteä kasvain tai lymfooma, jossa on TET2:n menetys tai toimintahäiriömutaatio ja WT TP53
    • MDM2-, MDMX-, TP53-, SMARCB1-, SMARCA4-, PPM1D- ja TET2-varianttien testaus on suoritettava laboratoriossa, joka on sertifioitu palauttamaan tulokset kliinisiin tarkoituksiin, jotta potilas voidaan hyväksyä kohorttiin B.

• Kohortille C

  • Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi uusiutuneesta tai refraktaarisesta AML:stä, ALL:sta, sekasoluleukemiasta, bifenotyyppisestä leukemiasta tai muusta erilaistumattomasta akuutista leukemiasta, jolla on jokin seuraavista sairaustiloista:
  • Refraktorinen sairaus, joka määritellään seuraavasti: Pysyvä sairaus vähintään kahden induktiosyklin jälkeen; TAI
  • Uusiutunut sairaus, joka määritellään seuraavasti: Toinen tai myöhempi uusiutuminen tai mikä tahansa uusiutuminen, joka ei kestä pelastavaa kemoterapiaa
  • Kohortin C koehenkilöillä on oltava ≥ 5 % blasteja (M2- tai M3-ydin) lopullisesti tunnistettu joko luuytimen aspiraatti- tai biopsianäytteestä morfologian, immunohistokemiallisten tutkimusten, virtaussytometrian, karyotyypin, sytogeneettisten testausten, kuten fluoresoiva in situ -hybridisaatio () FISH) tai muut molekyylitutkimukset.
  • Koehenkilöillä on oltava CNS1- tai CNS2-sairaus.
• Inaktivoiva TP53-muutos puuttuu Next Generation Sekvensointimäärityksellä tai PCR-pohjaisella määrityksellä laboratoriossa, joka on sertifioitu palauttamaan tulokset kliinisiin tarkoituksiin.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet aiemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista paitsi elinten toiminnasta, kuten alla on mainittu. Potilaiden on täytettävä seuraavat vähimmäispesuajat ennen ilmoittautumista:
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Vähintään 14 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää nitrosourealla tai mitomysiini C:llä).

Kohortti C:n potilaat ovat saattaneet saada mitä tahansa seuraavista lääkkeistä ilman "huuhtelujaksoa", kunhan muut elinten toiminnan vaatimukset täyttyvät (metotreksaattia ei saa antaa 48 tunnin sisällä ALRN-6924:n suunnitellusta aloituksesta):

Normaali ylläpitohoito [mikä tahansa vinkristiinin, 6-merkaptopuriinin, kortikosteroidien ja/tai pieniannoksisen metotreksaatin yhdistelmä (45 mg/m2/viikko tai vähemmän)]; hydroksiurea; Minkä tahansa kohortin potilaat ovat saattaneet saada intratekaalista kemoterapiaa metotreksaatilla, hydrokortisonilla ja/tai sytarabiinilla (ei-liposomaalisella) ilman "wash-out"-jaksoa, kunhan muut elinten toiminnan vaatimukset täyttyvät (metotreksaattia ei saa antaa 48 tunnin sisällä ALRN:stä -6924 suunniteltu aloitus).

• Sädehoito:

  • Vähintään 14 päivää paikallisen röntgenkuvauksen jälkeen (pieni portti, mukaan lukien kallon säteily);
  • Vähintään 90 päivää on kulunut aikaisemmasta TBI:sta, kraniospinaalisesta röntgenkuvauksesta tai jos lantion säteilystä on yli 50 %;
  • Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää BM-säteilyä;
  • Viimeisestä MIBG- tai muusta radionuklidihoidosta on oltava kulunut vähintään 42 päivää.
• Pienimolekyylinen biologinen hoito: vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joiden haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän yli 7 päivää, tätä kestoa on pidennettävä sen ajan yli, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Jos kestoa on pidennettävä, siitä on keskusteltava yleisen PI:n kanssa ja sen tulee hyväksyä.
• Monoklonaalinen vasta-aine: Viimeisestä vasta-aineannoksesta on oltava kulunut vähintään 21 päivää.
• Myelooiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.
• Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto ja kantasolutehoste: Potilaiden on oltava vähintään 60 päivää päivästä 0 autologisen kantasolusiirron tai kantasolutehosteen jälkeen.
• Allogeeniset hematopoieettiset kantasolusiirrot tai soluterapiat (mukaan lukien CAR-T-solut): Potilaalla ei saa olla merkkejä käänteestä isäntä vastaan, ja vähintään 90 päivää on kulunut allogeenisen kantasoluinfuusion jälkeen. Viimeisestä muun soluhoidon annoksesta on kulunut vähintään 42 päivää.

• Kiinteän elimen siirto: Maksansiirrolla hoidetut hepatoblastoomapotilaat voivat ilmoittautua, jos he täyttävät kaikki seuraavat vaatimukset:

  • Maksansiirtopäivästä on oltava kulunut vähintään 90 päivää;
  • Ei kliinisiä tai radiografisia todisteita hylkimisestä siirtopäivän jälkeen; JA
  • Kaikki elinten toimintaa koskevat vaatimukset täyttyvät.
• Suuri leikkaus: Vähintään 2 viikkoa edellisestä suuresta kirurgisesta toimenpiteestä. Huomautus: Biopsiaa, keskushermoston shuntin asettamista/tarkistusta ja keskilinjan asettamista/poistoa ei pidetä merkittävinä.
• MDM2-estäjät: A- ja C-kohorttien potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa MDM2-inhibiittorihoitoa. Kohortin B potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet MDM2-estäjähoitoa. Kaikkien kohorttien potilaat eivät saa olla saaneet kaksois-MDM2/MDMX-estoa.
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten toiminta alla määritellyllä tavalla.

• Luuytimen toiminta kohorttien A ja B koehenkilöillä, joilla ei ole sairauden aiheuttamaa luuytimen osallistumista:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 000 /uL
  • Verihiutaleet ≥ 75 000 /uL ja verensiirrosta riippumaton, mikä määritellään henkilöksi, joka ei ole saanut verihiutaleiden siirtoa vähintään 5 päivään ennen CBC-kelpoisuuden todistamista.

• Hematologiset vaatimukset kohortteihin A ja B kuuluville potilaille, joilla on sairauden aiheuttama luuytimen vaikutus:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥750 /uL
  • Verihiutaleet ≥50 000 /uL (voi saada verihiutaleiden siirtoja)
  • Ei tiedetä kestävän punasolujen ja/tai verihiutaleiden siirtoja.

• Luuytimen toiminta kohorttien C kohortteilla, joilla on akuutti leukemia

  --- Ei tiedetä olevan tulenkestävä punasolujen ja/tai verihiutaleiden siirroille

• Maksan toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja iän mukaan lukuun ottamatta potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä ja jotka voivat ilmoittautua käyttämällä suoraa bilirubiinia ≤ 1,5 x iän normaalin yläraja bilirubiinikriteerinä
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x normaalin yläraja (135 U/L). Tätä tutkimusta varten ALT:n ULN on 45 U/L. Potilaat, joilla on akuutti leukemia JA maksan leukeeminen infiltraatio, voivat ilmoittautua kohorttiin C, jos ALAT < asteen 2 ja kokonaisbilirubiini täyttää edellä mainitut vaatimukset.
  • Seerumin albumiini > 2 g/dl

• Munuaisten toiminta:

  • Seerumin kreatiniini protokollan rajoissa iän/sukupuolen perusteella. TAI
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitasot ovat korkeammat kuin yllä mainitut ikä/sukupuoli sallitut enimmäisarvot.
• Riittävä sydämen toiminta: QTc < 480 ms
• Potilailla, joilla on keskushermoston kasvaimia (primaarisia tai metastaattisia), kaikkien lähtötilanteen neurologisten puutteiden (mukaan lukien kohtaukset) on oltava stabiileja vähintään viikon ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaiden, joilla on keskushermoston kasvaimia ja jotka saavat kortikosteroideja, on oltava vakaa tai laskeva annos tutkimukseen tullessa.
• Kyky ymmärtää ja/tai potilaan (tai vanhemman tai laillisesti valtuutetun edustajan, jos alaikäinen) halukkuus antaa tietoinen suostumus käyttämällä laitoksen hyväksymää tietoisen suostumuksen menettelyä.
• Hedelmällisessä tai iässä olevien osallistujien on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä tai täydellinen raittius) koko osallistumisensa ajan, mukaan lukien 30 päivää viimeisen ALRN-6924-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat 48 tunnin sisällä ilmoittautumisesta lääkkeitä, jotka pääosin puhdistuvat orgaanisen anionin kuljettajapolypeptidin [OATP] jäsenistä OATP1B1 ja OATP1B3
• Raskaana olevia osallistujia ei oteta mukaan tähän tutkimukseen, koska ALRN-6924:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta.
• Imettävät äidit eivät ole tukikelpoisia, koska imettävien imeväisten haittatapahtumien riskiä ei tunneta, jos äiti on hoidettu ALRN-6924:lla.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ALRN-6924.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV, hepatiitti B ja/tai hepatiitti C (testiä ei vaadita seulonnan osana).
• Potilaat, joilla on tunnettu angioedeema tai suvussa perinnöllistä angioedeemaa.