Az ALRN-6924 kettős MDM2/MDMX-gátló 1. fázisú vizsgálata gyermekrákban

Bevételi kritériumok:

• Életkor > 1 év és ≤ 21 év a beiratkozáskor.
• Karnofsky teljesítménystátusz ≥ 50% 16 évesnél idősebb betegeknél és/vagy Lansky ≥ 50% betegeknél

• Az A és B kohorszhoz

  • A résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
  • Olyan betegségben kell szenvednie, amely visszaesett vagy refrakter, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak.
  • Az A kohorsz esetében a résztvevőknek szövettanilag igazolt nem központi idegrendszeri elsődleges szolid tumorral vagy limfómával kell rendelkezniük biopszia vagy műtét alapján a kezdeti diagnózis és/vagy a relapszus/progresszió során. Az egyetlen kivétel a szövettani megerősítés alól a retinoblasztómában szenvedő betegek.

  • A B kohorsz esetében a résztvevőknek az alábbi megerősített diagnózisok egyikével kell rendelkezniük:

    • A retinoblasztóma diagnózisa
    • A hepatoblastoma és a WT TP53 szövettani diagnózisa
    • A rosszindulatú rhabdoid tumor és a WT TP53 diagnózisa. E tanulmány céljaira a rosszindulatú rhabdoid tumor diagnózisa magában foglalja a szövettani diagnózist (a központi idegrendszer atípusos teratoid/rhabdoid daganata, a vese rabdoid daganata vagy a lágyszövetek rhabdoid daganata) ÉS a molekuláris megerősítést (az INI1 fehérje festődésének vagy a BRG1 fehérjének elvesztése) IHC-festés, vagy a SMARCB1 vagy SMARCA4 mutáció vagy veszteség dokumentálása)
    • Szilárd daganat, központi idegrendszeri daganat vagy limfóma MDM2 amplifikációval vagy nagy kópiaerősítéssel és WT TP53-mal
    • Szilárd daganat, központi idegrendszeri daganat vagy limfóma MDMX amplifikációval vagy nagy kópiaerősítéssel és WT TP53-mal
    • Szilárd tumor, központi idegrendszeri daganat vagy limfóma PPM1D amplifikációval, nagy másolati nyereséggel vagy PPM1D aktiváló mutációval és WT TP53-mal
    • Szilárd daganat vagy limfóma TET2 elvesztésével vagy funkcióvesztési mutációval és WT TP53-mal
    • Az MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D és TET2 variánsok vizsgálatát olyan laboratóriumban kell elvégezni, amely klinikai célú eredményeket ad vissza ahhoz, hogy a pácienst a B kohorszba minősítsék.

• A C kohorsz esetében

  • A résztvevőknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük relapszusos vagy refrakter AML, ALL, kevert leszármazási leukémia, bifenotípusos leukémia vagy más, differenciálatlan akut leukémia a következő betegségek valamelyikével:
  • Refrakter betegség a következőképpen definiálva: Tartós betegség legalább két indukciós ciklus után; VAGY
  • Kiújult betegség a következőképpen definiálva: Második vagy azt követő relapszus, vagy bármely olyan visszaesés, amely nem reagál a mentő kemoterápiára
  • A C kohorszban lévő alanyoknál legalább 5%-os blasztnak (M2 vagy M3 velő) véglegesen azonosítottnak kell lennie csontvelő-aspirátum vagy biopsziás mintán, morfológiai, immunhisztokémiai vizsgálatokkal, áramlási citometriával, kariotípussal, citogenetikai vizsgálatokkal, például fluoreszcens in situ hibridizációval ( FISH) vagy más molekuláris vizsgálatok.
  • Az alanyoknak CNS1 vagy CNS2 betegségben kell szenvedniük.
• Hiányzik a TP53 inaktiváló változása a következő generációs szekvenálási vizsgálattal vagy PCR-alapú vizsgálattal olyan laboratóriumban, amely klinikai célokra képes eredményeket adni.
• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, kivéve a szervfunkciókat, amint azt alább jelezzük. A betegeknek a következő minimális kiürülési időszakokat kell teljesíteniük a felvétel előtt:
• Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 14 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nap nitrozourea vagy mitomicin C esetén).

A C csoportba tartozó betegek „kimosási” periódus nélkül kaphatták a következő gyógyszerek bármelyikét, mindaddig, amíg az egyéb szervfunkciós követelmények teljesülnek (a metotrexát nem adható az ALRN-6924 tervezett kezdetétől számított 48 órán belül):

Standard fenntartó terápia [vinkrisztin, 6-merkaptopurin, kortikoszteroidok és/vagy alacsony dózisú metotrexát (45 mg/m2/hét vagy kevesebb) bármilyen kombinációja]; hidroxi-karbamid; Bármely betegcsoportba tartozó betegek kaphattak intratekális kemoterápiát metotrexáttal, hidrokortizonnal és/vagy citarabinnal (nem liposzómális) „kimosási” időszak nélkül, mindaddig, amíg az egyéb szervfunkciós követelmények teljesülnek (a metotrexátot nem szabad az ALRN-től számított 48 órán belül beadni) -6924 tervezett kezdés).

• Sugárterápia:

  • Legalább 14 nappal a helyi XRT után (kis port, beleértve a koponyasugárzást is);
  • Legalább 90 napnak el kell telnie a korábbi TBI, craniospinalis XRT vagy ha a medence 50%-át meghaladó besugárzás után;
  • Legalább 42 napnak el kell telnie, ha egyéb jelentős BM-sugárzás;
  • Legalább 42 napnak kell eltelnie az utolsó MIBG vagy más radionuklid kezelés óta.
• Kis molekulájú biológiai terápia: Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagját követően. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események 7 napon túl lépnek fel, ezt az időtartamot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amelyen belül a nemkívánatos események előfordulása ismert. Ha meghosszabbított időtartamra van szükség, ezt meg kell beszélni a teljes PI-vel, és jóvá kell hagynia.
• Monoklonális antitest: Legalább 21 napnak el kell telnie az utolsó antitest adag után.
• Mieloid növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja után (pl. Neulasta) vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor után.
• Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció és őssejt-erősítés: A betegeknek legalább 60 naposnak kell lenniük az autológ őssejt-transzplantáció vagy őssejt-erősítés 0. napjától számítva.
• Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció vagy sejtterápiák (beleértve a CAR-T sejteket is): A páciensnek nem lehet bizonyítéka a graft versus host betegségre, és legalább 90 napnak el kell telnie az allogén őssejt-infúzió után. Legalább 42 napnak el kell telnie az egyéb sejtterápia utolsó adagja után.

• Szilárd szervtranszplantáció: A májtranszplantációval kezelt hepatoblasztómában szenvedő betegek akkor vehetnek részt, ha megfelelnek az alábbi követelményeknek:

  • Legalább 90 napnak el kell telnie a májátültetés időpontjától számítva;
  • A transzplantáció időpontja óta nincs klinikai vagy radiográfiai bizonyíték a kilökődésre; ÉS
  • Minden szervfunkciós követelmény teljesül.
• Nagy műtét: Legalább 2 héttel az előző nagy műtéti beavatkozás után. Megjegyzés: A biopszia, a központi idegrendszeri sönt elhelyezése/revíziója és a központi vonal elhelyezése/eltávolítása nem számít jelentősnek.
• MDM2 gátlók: Az A és C csoportba tartozó betegek korábban MDM2 gátló kezelést kaphattak. A B kohorszba tartozó betegek nem részesülhetnek előzetesen MDM2-gátló kezelésben. Az egyik kohorszban lévő betegek nem kaphatnak kettős MDM2/MDMX-gátlást.
• A résztvevőknek normális szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint.

• A csontvelő funkciója az A és B csoportba tartozó alanyok számára, anélkül, hogy a csontvelő betegség miatt érintett volna:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1000 /uL
  • A vérlemezkék száma ≥75 000 /uL és a transzfúziótól független, ha nem kapnak vérlemezke-transzfúziót legalább 5 napig a CBC előtt, dokumentálva a jogosultságot.

• Hematológiai követelmények az A és B csoportba tartozó, csontvelő betegség által érintett alanyok számára:

  • Abszolút neutrofilszám ≥750 /uL
  • Thrombocytaszám ≥50 000 /uL (thrombocyta transzfúziót kaphat)
  • Nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- és/vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben.

• Csontvelő funkció a C kohorsz akut leukémiában szenvedő alanyainak

  --- Nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- és/vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben

• Májfunkció:

  • Az összbilirubin ≤ a normál életkor felső határának 1,5-szerese, kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket, akik bilirubinkritériumként direkt bilirubinszint ≤ 1,5-szerese a normál életkor felső határának.
  • ALT (SGPT) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (135 U/L). Ebben a vizsgálatban az ALT ULN értéke 45 U/L. Az akut leukémiában ÉS a máj leukémiás beszűrődésében szenvedő betegek beiratkozhatnak a C kohorszba, ha az ALT < 2-es fokozat és az összbilirubin megfelel a fenti követelménynek.
  • Szérum albumin > 2 g/dl

• Vesefunkció:

  • A szérum kreatinin a protokoll határain belül az életkor/nem alapján. VAGY
  • Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje magasabb, mint a fenti életkor/nem megengedett maximális értékek.
• Megfelelő szívműködés: QTc < 480 msec
• A (elsődleges vagy metasztatikus) központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegeknél minden kiindulási neurológiai hiánynak (beleértve a rohamokat is) stabilnak kell lennie legalább egy hétig a vizsgálatba való felvétel előtt. A kortikoszteroidokat kapó központi idegrendszeri daganatos betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában.
• Képes megérteni és/vagy a beteg (vagy szülő vagy törvényes képviselője, ha kiskorú) hajlandó tájékozott beleegyezését adni, intézményileg jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárás alkalmazásával.
• A fogamzóképes vagy apaképes korú résztvevőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális fogamzásgátlás, méhen belüli eszköz, kettős gát módszer vagy teljes absztinencia) használatába a részvételük során, beleértve az ALRN-6924 utolsó adagját követő 30 napig is.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a felvételt követő 48 órán belül olyan gyógyszereket kapnak, amelyeket elsősorban az OATP1B1 és OATP1B3 szerves anion transzporter polipeptid [OATP] tagjai ürítenek ki
• Terhes résztvevők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, mivel az ALRN-6924 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert.
• A szoptató anyák nem támogathatók, mivel az anya ALRN-6924-gyel történő kezelése másodlagos nemkívánatos események szoptató csecsemőknél ismeretlen kockázata.
• Az ALRN-6924-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében HIV, hepatitis B és/vagy hepatitis C szerepel (a szűrés részeként nem szükséges a vizsgálat).
• Olyan betegek, akiknek személyes anamnézisében angioödéma szerepel, vagy a családjában előfordult örökletes angioödéma.