Badanie fazy 1 podwójnego inhibitora MDM2/MDMX ALRN-6924 w leczeniu raka u dzieci

Kryteria przyjęcia:

• Wiek > 1 rok i ≤ 21 lat w momencie rejestracji.
• Stan sprawności według Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≥16 lat i/lub Lansky ≥ 50% dla pacjentów

• Dla kohort A i B

  • Uczestnicy muszą mieć ocenialną lub mierzalną chorobę.
  • Musi mieć chorobę, która jest nawrotowa lub oporna i dla której standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne.
  • W przypadku Kohorty A uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone pierwotne guzy lite niezwiązane z OUN lub chłoniaka na podstawie biopsji lub zabiegu chirurgicznego przy wstępnej diagnozie i/lub nawrocie/progresji. Jedynym wyjątkiem od potwierdzenia histologicznego są pacjenci z siatkówczakiem.

  • W przypadku Kohorty B uczestnicy muszą mieć jedną z następujących potwierdzonych diagnoz:

    • Rozpoznanie siatkówczaka
    • Rozpoznanie histologiczne wątrobiaka zarodkowego i WT TP53
    • Rozpoznanie złośliwego guza rabdoidalnego i WT TP53. Dla celów tego badania, rozpoznanie złośliwego guza rabdoidalnego będzie obejmować rozpoznanie histologiczne (nietypowy guz teratoidalny/rabdoidalny OUN, guz rabdoidalny nerki lub guz rabdoidalny tkanki miękkiej) ORAZ potwierdzenie molekularne (utrata barwienia białka INI1 lub białka BRG1 barwienie metodą IHC lub dokumentacja mutacji lub utraty SMARCB1 lub SMARCA4)
    • Guz lity, guz OUN lub chłoniak z amplifikacją MDM2 lub wzmocnieniem dużej liczby kopii i WT TP53
    • Guz lity, guz OUN lub chłoniak z amplifikacją MDMX lub wzmocnieniem dużej liczby kopii i WT TP53
    • Guz lity, guz OUN lub chłoniak z amplifikacją PPM1D, wzmocnieniem dużej liczby kopii lub mutacją aktywującą PPM1D i WT TP53
    • Guz lity lub chłoniak z utratą TET2 lub mutacją powodującą utratę funkcji i WT TP53
    • Testy na obecność wariantów MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D i TET2 muszą być przeprowadzone w laboratorium certyfikowanym do przekazywania wyników do celów klinicznych, aby można je było wykorzystać do zakwalifikowania pacjenta do kohorty B.

• Dla kohorty C

  • Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną histologicznie diagnozę nawrotowej lub opornej na leczenie AML, ALL, białaczki o mieszanym pochodzeniu, białaczki bifenotypowej lub innej niezróżnicowanej ostrej białaczki z jednym z następujących stanów chorobowych:
  • Choroba oporna na leczenie zdefiniowana jako: utrzymująca się choroba po co najmniej dwóch cyklach indukcyjnych; LUB
  • Choroba nawrotowa zdefiniowana jako: Drugi lub kolejny nawrót lub jakikolwiek nawrót, który jest oporny na chemioterapię ratunkową
  • Pacjenci w kohorcie C muszą mieć ≥ 5% blastów (szpik M2 lub M3) definitywnie zidentyfikowanych w aspiracie szpiku kostnego lub próbce biopsji, co oceniono na podstawie morfologii, badań immunohistochemicznych, cytometrii przepływowej, kariotypu, badań cytogenetycznych, takich jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ ( FISH) lub inne badania molekularne.
  • Pacjenci muszą mieć chorobę CNS1 lub CNS2.
• Brak inaktywującej zmiany TP53 w teście sekwencjonowania nowej generacji lub teście opartym na PCR w laboratorium certyfikowanym do przekazywania wyników do celów klinicznych.
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem funkcji narządów, jak opisano poniżej. Pacjenci muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania przed rejestracją:
• Chemioterapia mielosupresyjna: co najmniej 14 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C).

Pacjenci z Kohorty C mogli otrzymywać którykolwiek z poniższych leków bez okresu „wymywania”, o ile spełnione są inne wymagania dotyczące funkcji narządów (metotreksatu nie wolno podawać w ciągu 48 godzin od planowanego rozpoczęcia ALRN-6924):

Standardowa terapia podtrzymująca [dowolna kombinacja winkrystyny, 6-merkaptopuryny, kortykosteroidów i/lub metotreksatu w małej dawce (45 mg/m2/tydzień lub mniej)]; hydroksymocznik; Pacjenci z dowolnej kohorty mogli otrzymać chemioterapię dokanałową z metotreksatem, hydrokortyzonem i (lub) cytarabiną (nieliposomalną) bez okresu „wymywania”, o ile spełnione są inne wymagania dotyczące czynności narządów (metotreksatu nie wolno podawać w ciągu 48 godzin od ALRN -6924 planowany start).

• Radioterapia:

  • Co najmniej 14 dni po miejscowym XRT (mały port, w tym promieniowanie czaszkowe);
  • Musi upłynąć co najmniej 90 dni po wcześniejszym TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub >50% napromieniowaniu miednicy;
  • Musiały upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne znaczne promieniowanie BM;
  • Od ostatniego MIBG lub innej terapii radionuklidowej muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
• Terapia biologiczna drobnocząsteczkowa: Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, których znane działania niepożądane występują dłużej niż 7 dni, czas ten należy wydłużyć poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Jeśli wymagany jest dłuższy czas trwania, powinno to zostać omówione i zatwierdzone przez ogólnego PI.
• Przeciwciało monoklonalne: Od podania ostatniej dawki przeciwciała musi upłynąć co najmniej 21 dni.
• Mieloidalne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu.
• Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych i dawka przypominająca komórek macierzystych: Pacjenci muszą mieć co najmniej 60 dni od dnia 0 autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub dawki przypominającej komórek macierzystych.
• Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub terapie komórkowe (w tym komórki CAR-T): U pacjenta nie mogą występować objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i musi upłynąć co najmniej 90 dni od infuzji allogenicznych komórek macierzystych. Od ostatniej dawki innej terapii komórkowej muszą upłynąć co najmniej 42 dni.

• Przeszczep narządów miąższowych: Pacjenci z wątrobiakiem zarodkowym leczeni przeszczepem wątroby będą kwalifikować się do zapisania, jeśli spełnią wszystkie poniższe wymagania:

  • Od daty przeszczepu wątroby musi upłynąć co najmniej 90 dni;
  • Brak klinicznych lub radiograficznych dowodów odrzucenia od daty przeszczepu; ORAZ
  • Wszystkie wymagania dotyczące funkcji narządów są spełnione.
• Poważna operacja: co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej poważnej operacji. Uwaga: Biopsja, umieszczenie/rewizja zastawki OUN oraz umieszczenie/usunięcie cewnika centralnego nie są uważane za poważne.
• Inhibitory MDM2: Pacjenci z kohort A i C mogli otrzymać wcześniej terapię inhibitorem MDM2. Pacjenci w kohorcie B nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorem MDM2. Pacjenci we wszystkich kohortach nie mogli otrzymać podwójnego hamowania MDM2/MDMX.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej.

• Czynność szpiku kostnego dla pacjentów w kohortach A i B bez zajęcia szpiku kostnego przez chorobę:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000 /ul
  • Płytki krwi ≥75 000 /uL i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 5 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.

• Wymagania hematologiczne dla pacjentów w kohortach A i B z zajęciem szpiku kostnego przez chorobę:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥750 /ul
  • Płytki krwi ≥50 000 /uL (można otrzymać transfuzję płytek krwi)
  • Nieznana jest oporność na transfuzje krwinek czerwonych i/lub płytek krwi.

• Funkcja szpiku kostnego dla pacjentów w kohortach C z ostrą białaczką

  ---Nie stwierdzono oporności na transfuzje krwinek czerwonych i/lub płytek krwi

• Czynność wątroby:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, którzy mogą zostać włączeni przy użyciu bilirubiny bezpośredniej ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku jako kryterium bilirubiny
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x górna granica normy (135 jedn./l). Na potrzeby tego badania GGN dla ALT wynosi 45 U/l. Pacjenci z ostrą białaczką ORAZ naciekiem białaczkowym w wątrobie mogą zostać włączeni do kohorty C, jeśli aktywność AlAT < 2. stopnia i stężenie bilirubiny całkowitej spełnia powyższe wymagania.
  • Albumina surowicy > 2 g/dl

• Czynność nerek:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach protokołu na podstawie wieku/płci. LUB
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny wyższym niż powyższe maksymalne dozwolone wartości dla wieku/płci.
• Odpowiednia czynność serca: QTc < 480 ms
• W przypadku pacjentów z guzami OUN (pierwotnymi lub przerzutowymi) wszelkie wyjściowe deficyty neurologiczne (w tym drgawki) muszą być stabilne przez co najmniej tydzień przed włączeniem do badania. Pacjenci z guzami OUN otrzymujący kortykosteroidy muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę w momencie włączenia do badania.
• Zdolność zrozumienia i/lub gotowość pacjenta (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni) do wyrażenia świadomej zgody przy użyciu zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody.
• Uczestnicy w wieku rozrodczym lub ojcowskim muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, metoda podwójnej bariery lub całkowita abstynencja) przez cały okres uczestnictwa, w tym do 30 dni po ostatniej dawce ALRN-6924.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący leki w ciągu 48 godzin od rejestracji, które są usuwane głównie przez polipeptyd transportera anionów organicznych [OATP] członkowie OATP1B1 i OATP1B3
• Kobiety w ciąży nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ wpływ ALRN-6924 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany.
• Matki karmiące piersią nie kwalifikują się, ponieważ istnieje nieznane ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki za pomocą ALRN-6924.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ALRN-6924.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (badanie nie jest wymagane w ramach badań przesiewowych).
• Pacjenci ze stwierdzoną osobistą historią obrzęku naczynioruchowego lub znaną rodzinną historią dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.