소아암에서 이중 MDM2/MDMX 억제제 ALRN-6924의 1상 연구

포함 기준:

• 등록 당시 연령 > 1세 및 ≤ 21세.
• 16세 이상 환자의 경우 Karnofsky 활동도 ≥ 50% 및/또는 환자의 경우 Lansky ≥ 50%

• 코호트 A 및 B의 경우

  • 참가자는 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
  • 재발성 또는 불응성이며 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 질병이 있어야 합니다.
  • 코호트 A의 경우 참가자는 초기 진단 및/또는 재발/진행 시 생검 또는 수술에 근거하여 조직학적으로 확인된 비CNS 원발성 고형 종양 또는 림프종이 있어야 합니다. 조직학적 확인의 유일한 예외는 망막모세포종 환자입니다.

  • 코호트 B의 경우 참가자는 다음 확인된 진단 중 하나가 있어야 합니다.

    • 망막모세포종의 진단
    • 간모세포종 및 WT TP53의 조직학적 진단
    • 악성 횡문근 종양 및 WT TP53의 진단. 이 연구의 목적을 위해 악성 횡문근 종양의 진단에는 조직학적 진단(CNS 비정형 기형/횡문근 종양, 신장의 횡문근 종양 또는 연조직의 횡문근 종양) 및 분자적 확인(INI1 단백질 염색 또는 BRG1 단백질의 소실)이 포함됩니다. IHC에 의한 염색, 또는 SMARCB1 또는 SMARCA4 돌연변이 또는 소실의 기록)
    • 고형 종양, CNS 종양 또는 MDM2 증폭 또는 높은 복제 이득 및 WT TP53이 있는 림프종
    • 고형 종양, CNS 종양 또는 MDMX 증폭 또는 높은 복제 이득 및 WT TP53이 있는 림프종
    • 고형 종양, CNS 종양 또는 PPM1D 증폭이 있는 림프종, 높은 복제 이득 또는 PPM1D 활성화 돌연변이 및 WT TP53
    • TET2 소실 또는 기능 소실 돌연변이 및 WT TP53이 있는 고형 종양 또는 림프종
    • MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D 및 TET2 변이체에 대한 테스트는 코호트 B에 대한 환자 자격을 부여하는 데 사용하기 위해 임상 목적으로 결과를 반환하도록 인증된 실험실에서 수행되어야 합니다.

• 코호트 C의 경우

  • 참가자는 조직학적으로 확인된 재발성 또는 불응성 AML, ALL, 혼합 계통 백혈병, 양성 표현형 백혈병 또는 다음 질병 상태 중 하나가 있는 기타 미분화 급성 백혈병 진단을 받아야 합니다.
  • 다음과 같이 정의되는 불응성 질환: 최소 2회 유도 주기 후 지속성 질환; 또는
  • 다음과 같이 정의되는 재발성 질환: 2차 또는 후속 재발, 또는 구제 화학요법에 반응하지 않는 임의의 재발
  • 코호트 C의 피험자는 형태학, 면역조직화학적 연구, 유세포 분석, 핵형, 형광 in situ hybridization과 같은 세포유전학적 검사로 평가할 때 골수 흡인물 또는 생검 샘플에서 확실하게 식별된 모세포(M2 또는 M3 골수)가 5% 이상이어야 합니다. FISH) 또는 기타 분자 연구.
  • 피험자는 CNS1 또는 CNS2 질환이 있어야 합니다.
• 임상 목적으로 결과를 반환하도록 인증된 실험실에서 차세대 시퀀싱 분석 또는 PCR 기반 분석에 의한 비활성화 TP53 변경의 부재.
• 환자는 아래에 언급된 장기 기능을 제외하고 이전의 모든 항암 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다. 환자는 등록 전에 다음과 같은 최소 휴약 기간을 충족해야 합니다.
• 골수억제 화학요법: 마지막 골수억제 화학요법 투여 후 최소 14일(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 42일).

코호트 C의 환자는 다른 장기 기능 요구 사항이 충족되는 한 "워시 아웃" 기간 없이 다음 약물 중 하나를 받았을 수 있습니다(메토트렉세이트는 계획된 ALRN-6924 시작 48시간 이내에 제공되어서는 안 됨).

표준 유지 요법[빈크리스틴, 6-머캅토퓨린, 코르티코스테로이드 및/또는 저용량 메토트렉세이트(45mg/m2/주 이하)의 모든 조합]; 수산화요소; 모든 코호트의 환자는 다른 장기 기능 요구 사항이 충족되는 한 "워시 아웃" 기간 없이 메토트렉세이트, 하이드로코르티손 및/또는 시타라빈(비리포좀형)을 사용한 척수강내 화학요법을 받았을 수 있습니다(메토트렉세이트는 ALRN 48시간 이내에 투여해서는 안 됨). -6924 계획 시작).

• 방사선 요법:

  • 로컬 XRT(두개 방사선을 포함한 작은 포트) 후 최소 14일;
  • 이전 TBI, 두개척수 XRT 또는 >50% 골반 방사선 조사 후 최소 90일이 경과해야 합니다.
  • 다른 상당한 BM 방사선이 있는 경우 최소 42일이 경과해야 합니다.
  • 마지막 MIBG 또는 기타 방사성 핵종 치료 후 최소 42일이 경과해야 합니다.
• 소분자 생물학적 요법: 생물학적 제제의 마지막 투여 후 최소 7일. 7일 이상 발생한 것으로 알려진 부작용이 있는 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 기간 연장이 필요한 경우 전체 PI와 논의하고 승인해야 합니다.
• 단클론 항체: 마지막 항체 투여 후 최소 21일이 경과해야 합니다.
• 골수 성장 인자: 지속형 성장 인자의 마지막 투여 후 최소 14일(예: 뉴라스타) 또는 속효성 성장인자 투여 후 7일.
• 자가 조혈모세포 이식 및 줄기세포 추가접종: 환자는 자가 줄기세포 이식 또는 줄기세포 추가접종 0일로부터 최소 60일이 경과해야 합니다.
• 동종 조혈 줄기 세포 이식 또는 세포 요법(CAR-T 세포 포함): 환자는 이식편대숙주병의 증거가 없어야 하며 동종이계 줄기 세포 주입 후 최소 90일이 경과해야 합니다. 다른 세포 치료의 마지막 투여 후 최소 42일이 경과해야 합니다.

• 고형 장기 이식: 간 이식으로 치료받은 간모세포종 환자는 다음 요구 사항을 모두 충족하는 경우 등록할 수 있습니다.

  • 간이식일로부터 90일 이상 경과하여야 합니다.
  • 이식 날짜 이후 거부의 임상적 또는 방사선학적 증거가 없음, 그리고
  • 모든 장기 기능 요구 사항이 충족됩니다.
• 대수술: 이전 대수술 후 최소 2주. 참고: 생검, CNS 션트 배치/재정비 및 중심선 배치/제거는 주요한 것으로 간주되지 않습니다.
• MDM2 억제제: 코호트 A 및 C의 환자는 이전에 MDM2 억제제 요법을 받았을 수 있습니다. 코호트 B의 환자는 이전에 MDM2 억제제 요법을 받은 적이 없어야 합니다. 모든 코호트의 환자는 이중 MDM2/MDMX 억제를 받지 않아야 합니다.
• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

• 질병에 의한 골수 침범이 없는 코호트 A 및 B의 피험자에 대한 골수 기능:

  • 절대 호중구 수 ≥1,000 /uL
  • 혈소판 ≥75,000/uL 및 수혈 독립적, CBC가 적격성을 문서화하기 전 최소 5일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨.

• 질병에 의한 골수 침범이 있는 코호트 A 및 B의 피험자에 대한 혈액학적 요건:

  • 절대 호중구 수 ≥750 /uL
  • 혈소판 ≥50,000/uL(혈소판 수혈을 받을 수 있음)
  • 적혈구 및/또는 혈소판 수혈에 불응성인 것으로 알려져 있지 않습니다.

• 급성 백혈병이 있는 코호트 C 피험자의 골수 기능

  ---적혈구 및/또는 혈소판 수혈에 불응성인 것으로 알려져 있지 않음

• 간 기능:

  • 직접 빌리루빈 ≤ 1.5 x 빌리루빈 기준으로 연령에 대한 정상 상한을 사용하여 등록할 수 있는 알려진 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 연령에 대한 정상 상한
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x 정상 상한(135 U/L). 이 연구의 목적을 위해 ALT에 대한 ULN은 45 U/L입니다. 급성 백혈병 및 간의 백혈병 침윤이 있는 환자는 ALT < 등급 2이고 총 빌리루빈이 위의 요구 사항을 충족하는 경우 코호트 C에 등록할 수 있습니다.
  • 혈청 알부민 > 2g/dL

• 신장 기능:

  • 연령/성별에 따른 프로토콜 한계 내의 혈청 크레아티닌. 또는
  • 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분/1.73 위의 연령/성별 최대 허용 값보다 큰 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2.
• 적절한 심장 기능: QTc < 480msec
• CNS 종양(원발성 또는 전이성)이 있는 환자의 경우, 연구 등록 전 최소 1주 동안 모든 기본 신경학적 결손(발작 포함)이 안정적이어야 합니다. 코르티코스테로이드를 투여받는 CNS 종양이 있는 환자는 연구 시작 시점에 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
• 기관에서 승인한 사전 동의 절차를 사용하여 사전 동의를 제공하는 환자(또는 미성년자인 경우 부모 또는 법적 대리인)의 이해 및/또는 의지.
• 가임 또는 가임 가능성이 있는 참가자는 ALRN-6924의 마지막 투여 후 30일까지를 포함하여 참여 기간 내내 적절한 피임법(호르몬 피임법, 자궁 내 장치, 이중 장벽 방법 또는 완전 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• 등록 후 48시간 이내에 유기 음이온 수송체 폴리펩타이드[OATP] 구성원 OATP1B1 및 OATP1B3에 의해 주로 제거되는 약물을 투여받는 환자
• 인간 태아 발달에 대한 ALRN-6924의 영향이 알려지지 않았기 때문에 임신한 참가자는 이 연구에 참여하지 않을 것입니다.
• 모유 수유모는 ALRN-6924로 어머니를 치료한 후 수유 중인 영아에게 이차적인 부작용 위험이 알려지지 않았기 때문에 자격이 없습니다.
• ALRN-6924와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• HIV, B형 간염 및/또는 C형 간염 병력이 있는 환자(검진의 일부로 검사가 필요하지 않음).
• 혈관부종의 알려진 개인력 또는 유전성 혈관부종의 알려진 가족력이 있는 환자.