Fase 1-undersøgelse af den dobbelte MDM2/MDMX-hæmmer ALRN-6924 i pædiatrisk cancer

Inklusionskriterier:

• Alder > 1 år og ≤ 21 år ved tilmelding.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 % for patienter ≥ 16 år og/eller Lansky ≥ 50 % for patienter

• For kohorter A og B

  • Deltagerne skal have evaluerbar eller målbar sygdom.
  • Skal have en sygdom, der er recidiverende eller refraktær, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
  • For kohorte A skal deltagerne have histologisk bekræftede ikke-CNS primære solide tumorer eller lymfom baseret på biopsi eller operation ved indledende diagnose og/eller tilbagefald/progression. Den eneste undtagelse fra histologisk bekræftelse er for patienter med retinoblastom.

  • For kohorte B skal deltagerne have en af ​​følgende bekræftede diagnoser:

    • Diagnose af retinoblastom
    • Histologisk diagnose af hepatoblastom og WT TP53
    • Diagnose af ondartet rhabdoid tumor og WT TP53. Til formålet med denne undersøgelse vil en diagnose af ondartet rhabdoid tumor omfatte histologisk diagnose (CNS atypisk teratoid/rhabdoid tumor, rhabdoid tumor i nyren eller rhabdoid tumor i det bløde væv) OG molekylær bekræftelse (tab af INI1 proteinfarvning eller BRG1 protein farvning med IHC eller dokumentation for SMARCB1- eller SMARCA4-mutation eller -tab)
    • Solid tumor, CNS-tumor eller lymfom med MDM2-amplifikation eller højkopiforstærkning og WT TP53
    • Solid tumor, CNS-tumor eller lymfom med MDMX-amplifikation eller højkopiforstærkning og WT TP53
    • Solid tumor, CNS-tumor eller lymfom med PPM1D-amplifikation, højkopiforstærkning eller PPM1D-aktiverende mutation og WT TP53
    • Solid tumor eller lymfom med TET2 tab eller tab af funktion mutation og WT TP53
    • Testning for MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D og TET2 varianter skal udføres i et laboratorium, der er certificeret til at returnere resultater til kliniske formål for at blive brugt til at kvalificere en patient til kohorte B.

• For kohorte C

  • Deltagerne skal have en histologisk bekræftet diagnose af recidiverende eller refraktær AML, ALL, blandet lineage leukæmi, bifænotypisk leukæmi eller anden udifferentieret akut leukæmi med en af ​​disse sygdomstilstande:
  • Refraktær sygdom defineret som: Vedvarende sygdom efter mindst to induktionscyklusser; ELLER
  • Tilbagefaldende sygdom defineret som: Andet eller efterfølgende tilbagefald eller ethvert tilbagefald, der er modstandsdygtigt over for at redde kemoterapi
  • Forsøgspersoner i kohorte C skal have ≥ 5 % blaster (M2 eller M3 marv) endeligt identificeret enten på en knoglemarvsaspirat- eller biopsiprøve, som vurderet ved morfologi, immunhistokemiske undersøgelser, flowcytometri, karyotype, cytogenetisk test såsom fluorescerende in situ hybridisering ( FISH) eller andre molekylære undersøgelser.
  • Forsøgspersoner skal have CNS1 eller CNS2 sygdom.
• Fravær af inaktiverende TP53-ændring ved Next Generation Sequencing-assay eller PCR-baseret assay i et laboratorium, der er certificeret til at returnere resultater til kliniske formål.
• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling undtagen organfunktion som angivet nedenfor. Patienter skal overholde følgende minimumsudvaskningsperioder før tilmelding:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 14 dage efter sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage for nitrosourea eller mitomycin C).

Patienter på kohorte C kan have modtaget en hvilken som helst af følgende medicin uden en "udvaskningsperiode", så længe andre organfunktionskrav er opfyldt (methotrexat må ikke gives inden for 48 timer efter planlagt start af ALRN-6924):

Standard vedligeholdelsesbehandling [enhver kombination af vincristin, 6-mercaptopurin, kortikosteroider og/eller lavdosis methotrexat (45 mg/m2/uge eller mindre)]; Hydroxyurinstof; Patienter i enhver kohorte kan have modtaget intratekal kemoterapi med methotrexat, hydrocortison og/eller cytarabin (ikke-liposomal) uden en "udvaskningsperiode", så længe andre krav til organfunktion er opfyldt (methotrexat må ikke gives inden for 48 timer efter ALRN) -6924 planlagt start).

• Strålebehandling:

  • Mindst 14 dage efter lokal XRT (lille port, inklusive kraniel stråling);
  • Der skal være gået mindst 90 dage efter tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis >50 % stråling af bækkenet;
  • Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling;
  • Der skal være gået mindst 42 dage siden sidste MIBG eller anden radionuklidbehandling.
• Biologisk behandling med små molekyler: Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler med kendte uønskede hændelser, der forekommer ud over 7 dage, skal denne varighed forlænges ud over det tidspunkt, hvor uønskede hændelser vides at forekomme. Hvis forlænget varighed er påkrævet, bør dette diskuteres med og godkendes af den overordnede PI.
• Monoklonalt antistof: Der skal være gået mindst 21 dage efter sidste dosis antistof.
• Myeloid vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor.
• Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation og stamcelleboost: Patienter skal være mindst 60 dage fra dag 0 af en autolog stamcelletransplantation eller stamcelleboost.
• Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller cellulære terapier (inklusive CAR-T-celler): Patienten må ikke have tegn på graft versus host sygdom, og der skal være gået mindst 90 dage efter allogen stamcelleinfusion. Der skal være gået mindst 42 dage efter sidste dosis af anden celleterapi.

• Solid Organ Transplantation: Patienter med hepatoblastom behandlet med levertransplantation vil være berettiget til at tilmelde sig, hvis de opfylder alle følgende krav:

  • Der skal være gået mindst 90 dage fra datoen for levertransplantation;
  • Ingen kliniske eller radiografiske tegn på afstødning siden transplantationsdatoen; OG
  • Alle krav til organfunktion er opfyldt.
• Større kirurgi: Mindst 2 uger fra tidligere større kirurgisk indgreb. Bemærk: Biopsi, CNS-shuntplacering/revision og centrallinjeplacering/fjernelse anses ikke for større.
• MDM2-hæmmere: Patienter i kohorte A og C kan have modtaget tidligere MDM2-hæmmerbehandling. Patienter i kohorte B må ikke have modtaget tidligere MDM2-hæmmerbehandling. Patienter i alle kohorter må ikke have modtaget dobbelt MDM2/MDMX-hæmning.
• Deltagerne skal have normal organfunktion som defineret nedenfor.

• Knoglemarvsfunktion for forsøgspersoner i kohorter A og B uden knoglemarvsinvolvering ved sygdom:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.000 /uL
  • Blodplader ≥75.000/uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 5 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.

• Hæmatologiske krav til forsøgspersoner i kohorter A og B med knoglemarvsinvolvering ved sygdom:

  • Absolut neutrofiltal ≥750 /uL
  • Blodplader ≥50.000 /uL (kan modtage blodpladetransfusioner)
  • Ikke kendt for at være refraktær over for røde blodlegemer og/eller blodpladetransfusioner.

• Knoglemarvsfunktion for forsøgspersoner i kohorter C med akut leukæmi

  --- Ikke kendt for at være refraktær over for røde blodlegemer og/eller blodpladetransfusioner

• Leverfunktion:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal for alder undtagen for patienter med kendt Gilbert syndrom, som kan melde sig ved brug af direkte bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal for alder som bilirubinkriterium
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (135 U/L). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L. Patienter med akut leukæmi OG leukæisk infiltration af leveren kan tilmeldes kohorte C, hvis ALAT < grad 2 og total bilirubin opfylder ovenstående krav.
  • Serumalbumin > 2 g/dL

• Nyrefunktion:

  • Et serumkreatinin inden for protokolgrænser baseret på alder/køn. ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer, der er højere end ovenstående maksimalt tilladte alders-/kønsværdier.
• Tilstrækkelig hjertefunktion: QTc < 480 msek
• For patienter med CNS-tumorer (primære eller metastatiske) skal alle neurologiske underskud (inklusive krampeanfald) være stabile i mindst en uge før studieoptagelse. Patienter med CNS-tumorer, der får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis på tidspunktet for undersøgelsens start.
• Evne til at forstå og/eller viljen hos patienten (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) til at give informeret samtykke ved hjælp af en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke.
• Deltagere, der kan fødes eller fødes, skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention, intrauterin anordning, dobbeltbarrieremetode eller total afholdenhed) under hele deres deltagelse, inklusive op til 30 dage efter sidste dosis ALRN-6924.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager medicin inden for 48 timer efter tilmelding, som primært cleares af organiske aniontransporter polypeptid [OATP] medlemmer OATP1B1 og OATP1B3
• Gravide deltagere vil ikke deltage i denne undersøgelse, da virkningerne af ALRN-6924 på det udviklende menneskelige foster er ukendte.
• Ammende mødre er ikke berettigede, fordi der er en ukendt risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ALRN-6924.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ALRN-6924.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med en kendt anamnese med HIV, hepatitis B og/eller hepatitis C (test ikke påkrævet som en del af screeningen).
• Patienter med en kendt personlig historie med angioødem eller kendt familiehistorie med arvelig angioødem.