Фаза 1 исследования двойного ингибитора MDM2/MDMX ALRN-6924 при раке у детей

Критерии включения:

• Возраст > 1 года и ≤ 21 года на момент регистрации.
• Функциональный статус по Карновскому ≥ 50 % для пациентов ≥ 16 лет и/или по Лански ≥ 50 % для пациентов

• Для когорт A и B

  • Участники должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание.
  • Должен иметь рецидивирующее или рефрактерное заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны.
  • Для когорты A участники должны иметь гистологически подтвержденные первичные солидные опухоли вне ЦНС или лимфому на основании биопсии или хирургического вмешательства при первоначальном диагнозе и/или рецидиве/прогрессировании. Единственным исключением для гистологического подтверждения являются пациенты с ретинобластомой.

  • Для когорты B участники должны иметь один из следующих подтвержденных диагнозов:

    • Диагностика ретинобластомы
    • Гистологический диагноз гепатобластомы и WT TP53
    • Диагностика злокачественной рабдоидной опухоли и дикого типа TP53. Для целей данного исследования диагноз злокачественной рабдоидной опухоли будет включать гистологический диагноз (атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль ЦНС, рабдоидная опухоль почки или рабдоидная опухоль мягких тканей) И молекулярное подтверждение (потеря окрашивания белка INI1 или белка BRG1). окрашивание с помощью ИГХ или документирование мутации или потери SMARCB1 или SMARCA4)
    • Солидная опухоль, опухоль ЦНС или лимфома с амплификацией MDM2 или увеличением количества копий и WT TP53
    • Солидная опухоль, опухоль ЦНС или лимфома с амплификации MDMX или увеличением количества копий и WT TP53
    • Солидная опухоль, опухоль ЦНС или лимфома с амплификацией PPM1D, увеличением количества копий или активирующей мутацией PPM1D и WT TP53
    • Солидная опухоль или лимфома с потерей или потерей функции TET2 и мутацией WT TP53
    • Тестирование на варианты MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D и TET2 должно проводиться в лаборатории, сертифицированной для предоставления результатов для клинических целей, чтобы их можно было использовать для квалификации пациента в когорту B.

• Для когорты C

  • Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ, ОЛЛ, лейкоза смешанного происхождения, бифенотипического лейкоза или другого недифференцированного острого лейкоза с одним из следующих болезненных состояний:
  • Рефрактерное заболевание определяется как: персистирующее заболевание после как минимум двух индукционных циклов; ИЛИ ЖЕ
  • Рецидив заболевания определяется как: второй или последующий рецидив или любой рецидив, не поддающийся химиотерапии спасения.
  • Субъекты в когорте C должны иметь ≥ 5% бластов (мозг M2 или M3), окончательно идентифицированных либо в аспирате костного мозга, либо в образце биопсии, по оценке морфологии, иммуногистохимических исследований, проточной цитометрии, кариотипа, цитогенетического тестирования, такого как флуоресцентная гибридизация in situ. FISH) или другие молекулярные исследования.
  • Субъекты должны иметь заболевание ЦНС1 или ЦНС2.
• Отсутствие инактивирующего изменения TP53 с помощью анализа секвенирования нового поколения или анализа на основе ПЦР в лаборатории, сертифицированной для предоставления результатов для клинических целей.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, за исключением функции органов, как указано ниже. Перед включением в исследование пациенты должны соответствовать следующим минимальным периодам вымывания:
• Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 14 дней после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня для нитромочевины или митомицина С).

Пациенты в когорте C могли получать любые из следующих препаратов без периода «вымывания», пока выполняются другие функции органов (метотрексат нельзя вводить в течение 48 часов после запланированного начала ALRN-6924):

Стандартная поддерживающая терапия [любая комбинация винкристина, 6-меркаптопурина, кортикостероидов и/или низких доз метотрексата (45 мг/м2 в неделю или менее)]; гидроксимочевина; Пациенты любой когорты могли получать интратекальную химиотерапию метотрексатом, гидрокортизоном и/или цитарабином (нелипосомным) без периода «вымывания» при условии соблюдения других функциональных требований органов (метотрексат нельзя вводить в течение 48 часов после ALRN). -6924 запланированный пуск).

• Лучевая терапия:

  • Не менее 14 дней после локальной рентгенографии (малый порт, включая краниальное облучение);
  • Должно пройти не менее 90 дней после предшествующей ЧМТ, краниоспинальной рентгенографии или облучения таза >50%;
  • Должно пройти не менее 42 дней, если имеется другое существенное излучение ГМ;
  • С момента последней MIBG или другой радионуклидной терапии должно пройти не менее 42 дней.
• Низкомолекулярная биологическая терапия: не менее 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов с известными нежелательными явлениями, происходящими более 7 дней, эта продолжительность должна быть продлена за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Если требуется продление срока, это должно быть обсуждено и одобрено общим PI.
• Моноклональные антитела: после введения последней дозы антител должен пройти не менее 21 дня.
• Миелоидные факторы роста: не менее чем через 14 дней после введения последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней после короткодействующего фактора роста.
• Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и бустер стволовых клеток: пациенты должны быть не менее 60 дней после 0 дня аутологичной трансплантации стволовых клеток или бустер стволовых клеток.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или клеточная терапия (включая CAR-T-клетки): у пациента не должно быть признаков реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 90 дней после инфузии аллогенных стволовых клеток. После последней дозы другой клеточной терапии должно пройти не менее 42 дней.

• Трансплантация паренхиматозных органов. Пациенты с гепатобластомой, перенесшие трансплантацию печени, имеют право на участие в программе, если они отвечают всем следующим требованиям:

  • С момента трансплантации печени должно пройти не менее 90 дней;
  • Отсутствие клинических или рентгенологических признаков отторжения с момента трансплантации; И
  • Все требования к функционированию органов соблюдены.
• Обширная хирургия: не менее 2 недель после предшествующей серьезной хирургической процедуры. Примечание. Биопсия, установка/ревизия шунта ЦНС и установка/удаление центрального катетера не считаются серьезными.
• Ингибиторы MDM2: пациенты групп A и C могли ранее получать терапию ингибиторами MDM2. Пациенты в когорте B не должны ранее получать терапию ингибиторами MDM2. Пациенты во всех когортах не должны получать двойное ингибирование MDM2/MDMX.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже.

• Функция костного мозга для субъектов в когортах A и B без поражения костного мозга заболеванием:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000 / мкл и независимые от переливания крови, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 5 дней до общего анализа крови, подтверждающего соответствие требованиям.

• Гематологические требования для субъектов в когортах A и B с поражением костного мозга заболеванием:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥750/мкл
  • Тромбоциты ≥50 000/мкл (можно переливание тромбоцитов)
  • Рефрактерность к переливанию эритроцитов и/или тромбоцитов неизвестна.

• Функция костного мозга у субъектов в когортах C с острым лейкозом

  --- Рефрактерность к переливанию эритроцитов и/или тромбоцитов неизвестна.

• Функция печени:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы для возраста, за исключением пациентов с установленным синдромом Жильбера, которые могут зарегистрироваться, используя прямой билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы для возраста в качестве критерия билирубина
  • АЛТ (SGPT) ≤ 3 x верхний предел нормы (135 Ед/л). Для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л. Пациенты с острым лейкозом И лейкемической инфильтрацией печени могут быть включены в когорту C, если уровень АЛТ <2 и общий билирубин соответствует вышеуказанным требованиям.
  • Сывороточный альбумин > 2 г/дл

• Функция почек:

  • Креатинин сыворотки в пределах протокола в зависимости от возраста/пола. ИЛИ ЖЕ
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше, чем указанные выше максимально допустимые значения для возраста/пола.
• Адекватная сердечная функция: QTc < 480 мс
• Для пациентов с опухолями ЦНС (первичными или метастатическими) любой исходный неврологический дефицит (включая судороги) должен быть стабильным в течение как минимум одной недели до включения в исследование. Пациенты с опухолями ЦНС, получающие кортикостероиды, на момент включения в исследование должны получать стабильную или снижающуюся дозу.
• Способность понять и/или готовность пациента (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) дать информированное согласие, используя утвержденную учреждением процедуру информированного согласия.
• Участники детородного возраста или детородного потенциала должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональные противозачаточные средства, внутриматочные спирали, метод двойного барьера или полное воздержание) на протяжении всего своего участия, в том числе в течение 30 дней после последней дозы ALRN-6924.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие лекарства в течение 48 часов после регистрации, которые в первую очередь удаляются полипептидами переносчиков органических анионов [OATP], членами OATP1B1 и OATP1B3.
• Беременные участники не будут включены в это исследование, поскольку влияние ALRN-6924 на развивающийся человеческий плод неизвестно.
• Кормящие матери не подходят, потому что существует неизвестный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ALRN-6924.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными ALRN-6924 по химическому или биологическому составу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с известным анамнезом ВИЧ, гепатита В и/или гепатита С (тестирование не требуется в рамках скрининга).
• Пациенты с известным личным анамнезом ангионевротического отека или известным семейным анамнезом наследственного ангионевротического отека.