Estudo de Fase 1 do Inibidor Duplo MDM2/MDMX ALRN-6924 em Câncer Pediátrico

Critério de inclusão:

• Idade > 1 ano e ≤ 21 anos no momento da inscrição.
• Performance status de Karnofsky ≥ 50% para pacientes ≥ 16 anos de idade e/ou Lansky ≥ 50% para pacientes

• Para Coortes A e B

  • Os participantes devem ter doença avaliável ou mensurável.
  • Deve ter doença recidivante ou refratária e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
  • Para a Coorte A, os participantes devem ter tumores sólidos primários não SNC confirmados histologicamente ou linfoma com base em biópsia ou cirurgia no diagnóstico inicial e/ou recidiva/progressão. A única exceção à confirmação histológica é para pacientes com retinoblastoma.

  • Para a Coorte B, os participantes devem ter um dos seguintes diagnósticos confirmados:

    • Diagnóstico de retinoblastoma
    • Diagnóstico histológico de hepatoblastoma e WT TP53
    • Diagnóstico de tumor rabdóide maligno e WT TP53. Para os propósitos deste estudo, um diagnóstico de tumor rabdóide maligno incluirá diagnóstico histológico (tumor rabdóide/teratóide atípico do SNC, tumor rabdóide do rim ou tumor rabdóide dos tecidos moles) E confirmação molecular (perda de coloração da proteína INI1 ou proteína BRG1 coloração por IHC ou documentação de mutação ou perda de SMARCB1 ou SMARCA4)
    • Tumor sólido, tumor do SNC ou linfoma com amplificação MDM2 ou alto ganho de cópia e WT TP53
    • Tumor sólido, tumor do SNC ou linfoma com amplificação MDMX ou alto ganho de cópia e WT TP53
    • Tumor sólido, tumor do SNC ou linfoma com amplificação de PPM1D, alto ganho de cópia ou mutação ativadora de PPM1D e WT TP53
    • Tumor sólido ou linfoma com perda de TET2 ou mutação de perda de função e WT TP53
    • Os testes para as variantes MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D e TET2 devem ser realizados em um laboratório certificado para retornar resultados para fins clínicos, a fim de serem usados ​​para qualificar um paciente para a Coorte B.

• Para Coorte C

  • Os participantes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de LMA recidivante ou refratária, LLA, leucemia de linhagem mista, leucemia bifenotípica ou outra leucemia aguda indiferenciada com um destes estados de doença:
  • Doença refratária definida como: Doença persistente após pelo menos dois ciclos de indução; OU
  • Doença recidivante definida como: Segunda ou subsequente recaída, ou qualquer recaída refratária à quimioterapia de resgate
  • Os indivíduos na Coorte C devem ter ≥ 5% de blastos (medula M2 ou M3) definitivamente identificados em um aspirado de medula óssea ou amostra de biópsia, conforme avaliado por morfologia, estudos imuno-histoquímicos, citometria de fluxo, cariótipo, testes citogenéticos, como hibridização in situ fluorescente ( FISH) ou outros estudos moleculares.
  • Os indivíduos devem ter doença CNS1 ou CNS2.
• Ausência de alteração inativadora de TP53 por ensaio de sequenciamento de próxima geração ou ensaio baseado em PCR em laboratório certificado para retornar resultados para fins clínicos.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores, exceto a função do órgão, conforme observado abaixo. Os pacientes devem cumprir os seguintes períodos mínimos de washout antes da inscrição:
• Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 14 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias para nitrosourea ou mitomicina C).

Os pacientes da Coorte C podem ter recebido qualquer um dos seguintes medicamentos sem um período de "wash-out", desde que os requisitos de função de outros órgãos sejam atendidos (o metotrexato não deve ser administrado dentro de 48 horas após o início planejado do ALRN-6924):

Terapia de manutenção padrão [qualquer combinação de vincristina, 6-mercaptopurina, corticosteroides e/ou metotrexato em baixa dose (45 mg/m2/semana ou menos)]; Hidroxiureia; Os pacientes em qualquer coorte podem ter recebido quimioterapia intratecal com metotrexato, hidrocortisona e/ou citarabina (não lipossomal) sem um período de "wash-out" desde que outros requisitos de função do órgão sejam atendidos (o metotrexato não deve ser administrado dentro de 48 horas após ALRN -6924 início planejado).

• Radioterapia:

  • Pelo menos 14 dias após XRT local (porta pequena, incluindo radiação craniana);
  • Pelo menos 90 dias devem ter decorrido após TCE prévio, XRT cranioespinhal ou se > 50% de radiação da pelve;
  • Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM;
  • Pelo menos 42 dias devem ter se passado desde o último MIBG ou outra terapia com radionuclídeos.
• Terapia biológica de moléculas pequenas: Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes com eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias, essa duração deve ser estendida além do tempo em que os eventos adversos são conhecidos. Se for necessária uma duração estendida, isso deve ser discutido e aprovado pelo PI geral.
• Anticorpo monoclonal: Deve ter decorrido pelo menos 21 dias após a última dose de anticorpo.
• Fatores de crescimento mieloides: Pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta) ou 7 dias após o fator de crescimento de ação curta.
• Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e reforço de células-tronco: Os pacientes devem ter pelo menos 60 dias a partir do dia 0 de um transplante autólogo de células-tronco ou reforço de células-tronco.
• Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou terapias celulares (incluindo células CAR-T): O paciente não deve ter evidência de doença do enxerto versus hospedeiro e deve ter decorrido pelo menos 90 dias após a infusão de células-tronco alogênicas. Pelo menos 42 dias devem ter decorrido após a última dose de outra terapia celular.

• Transplante de órgãos sólidos: Pacientes com hepatoblastoma tratados com transplante de fígado serão elegíveis para inscrição se atenderem a todos os seguintes requisitos:

  • Deve ter decorrido pelo menos 90 dias desde a data do transplante hepático;
  • Sem evidência clínica ou radiográfica de rejeição desde a data do transplante; E
  • Todos os requisitos de função do órgão são atendidos.
• Cirurgia de grande porte: Pelo menos 2 semanas a partir do procedimento cirúrgico de grande porte anterior. Nota: Biópsia, colocação/revisão de shunt do SNC e colocação/remoção de cateter central não são considerados importantes.
• Inibidores de MDM2: Os pacientes das Coortes A e C podem ter recebido terapia prévia com inibidores de MDM2. Os pacientes da Coorte B não devem ter recebido terapia anterior com inibidor de MDM2. Os pacientes em todas as coortes não devem ter recebido inibição dupla de MDM2/MDMX.
• Os participantes devem ter funcionamento normal dos órgãos, conforme definido abaixo.

• Função da Medula Óssea para Indivíduos nas Coortes A e B sem Envolvimento da Medula Óssea por Doença:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000 /uL
  • Plaquetas ≥75.000 /uL e independente de transfusão, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 5 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.

• Requisitos Hematológicos para Indivíduos nas Coortes A e B com Envolvimento da Medula Óssea por Doença:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥750 /uL
  • Plaquetas ≥50.000 /uL (pode receber transfusões de plaquetas)
  • Não é conhecido por ser refratário a transfusões de hemácias e/ou plaquetas.

• Função da Medula Óssea para Indivíduos em Coortes C com Leucemia Aguda

  ---Não conhecido por ser refratário a transfusões de hemácias e/ou plaquetas

• Função Hepática:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida que podem se inscrever usando bilirrubina direta ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade como critério de bilirrubina
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superior do normal (135 U/L). Para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L. Pacientes com leucemia aguda E infiltração leucêmica do fígado podem se inscrever na Coorte C se ALT <grau 2 e a bilirrubina total atender aos requisitos acima.
  • Albumina sérica > 2 g/dL

• Função renal:

  • Uma creatinina sérica dentro dos limites do protocolo com base na idade/sexo. OU
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina superiores aos valores máximos permitidos por idade/sexo.
• Função Cardíaca Adequada: QTc < 480 mseg
• Para pacientes com tumores do SNC (primários ou metastáticos), quaisquer déficits neurológicos basais (incluindo convulsões) devem estar estáveis ​​por pelo menos uma semana antes da inscrição no estudo. Pacientes com tumores do SNC recebendo corticosteroides devem estar em uma dose estável ou decrescente no momento da entrada no estudo.
• Capacidade de compreender e/ou vontade do paciente (ou pai ou representante legalmente autorizado, se menor) de fornecer consentimento informado, usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente.
• Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem concordar em usar contracepção adequada (controle de natalidade hormonal; dispositivo intrauterino; método de barreira dupla; ou abstinência total) durante a participação, inclusive até 30 dias após a última dose de ALRN-6924.

Critério de exclusão:

• Pacientes que recebem medicamentos dentro de 48 horas após a inscrição que são eliminados principalmente pelos membros do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos [OATP] OATP1B1 e OATP1B3
• As participantes grávidas não serão incluídas neste estudo, uma vez que os efeitos do ALRN-6924 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos.
• As mães que amamentam não são elegíveis, porque há um risco desconhecido de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ALRN-6924.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ALRN-6924.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com histórico conhecido de HIV, hepatite B e/ou hepatite C (testes não necessários como parte da triagem).
• Pacientes com história pessoal conhecida de angioedema ou história familiar conhecida de angioedema hereditário.