Studio di fase 1 del doppio inibitore MDM2/MDMX ALRN-6924 nel cancro pediatrico

Criterio di inclusione:

• Età> 1 anni e ≤ 21 anni al momento dell'iscrizione.
• Karnofsky performance status ≥ 50% per pazienti di età ≥16 anni e/o Lansky ≥ 50% per pazienti

• Per le coorti A e B

  • I partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile.
  • Deve avere una malattia recidivante o refrattaria e per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
  • Per la coorte A, i partecipanti devono avere tumori solidi primari non-SNC confermati istologicamente o linfomi basati su biopsia o intervento chirurgico alla diagnosi iniziale e/o recidiva/progressione. L'unica eccezione alla conferma istologica è per i pazienti con retinoblastoma.

  • Per la coorte B, i partecipanti devono avere una delle seguenti diagnosi confermate:

    • Diagnosi di retinoblastoma
    • Diagnosi istologica di epatoblastoma e WT TP53
    • Diagnosi di tumore rabdoide maligno e WT TP53. Ai fini di questo studio, una diagnosi di tumore rabdoide maligno includerà la diagnosi istologica (tumore teratoide/rabdoide atipico del SNC, tumore rabdoide del rene o tumore rabdoide dei tessuti molli) E la conferma molecolare (perdita della colorazione della proteina INI1 o della proteina BRG1 colorazione mediante IHC o documentazione della mutazione o perdita di SMARCB1 o SMARCA4)
    • Tumore solido, tumore del sistema nervoso centrale o linfoma con amplificazione MDM2 o guadagno di copie elevato e WT TP53
    • Tumore solido, tumore del sistema nervoso centrale o linfoma con amplificazione MDMX o guadagno ad alto numero di copie e WT TP53
    • Tumore solido, tumore del SNC o linfoma con amplificazione PPM1D, guadagno di copie elevato o mutazione attivante PPM1D e WT TP53
    • Tumore solido o linfoma con perdita di TET2 o mutazione con perdita di funzione e WT TP53
    • I test per le varianti MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D e TET2 devono essere eseguiti in un laboratorio certificato per restituire i risultati per scopi clinici al fine di essere utilizzati per qualificare un paziente per la Coorte B.

• Per la coorte C

  • I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di AML recidivante o refrattaria, LLA, leucemia a stirpe mista, leucemia bifenotipica o altra leucemia acuta indifferenziata con uno di questi stati patologici:
  • Malattia refrattaria definita come: malattia persistente dopo almeno due cicli di induzione; O
  • Malattia recidivante definita come: seconda o successiva recidiva o qualsiasi recidiva refrattaria alla chemioterapia di salvataggio
  • I soggetti nella coorte C devono avere ≥ 5% di blasti (midollo M2 o M3) identificati definitivamente su un aspirato di midollo osseo o su un campione di biopsia, come valutato da morfologia, studi immunoistochimici, citometria a flusso, cariotipo, test citogenetici come l'ibridazione in situ fluorescente ( FISH) o altri studi molecolari.
  • I soggetti devono avere una malattia CNS1 o CNS2.
• Assenza di alterazione inattivante di TP53 mediante analisi Next Generation Sequencing o analisi basata su PCR in un laboratorio certificato per restituire risultati per scopi clinici.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali ad eccezione della funzionalità degli organi come indicato di seguito. I pazienti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima dell'arruolamento:
• Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni per nitrosourea o mitomicina C).

I pazienti della coorte C possono aver ricevuto uno qualsiasi dei seguenti farmaci senza un periodo di "wash-out" purché siano soddisfatti altri requisiti di funzionalità degli organi (il metotrexato non deve essere somministrato entro 48 ore dall'inizio pianificato di ALRN-6924):

Terapia di mantenimento standard [qualsiasi combinazione di vincristina, 6-mercaptopurina, corticosteroidi e/o metotrexato a basso dosaggio (45 mg/m2/settimana o meno)]; Idrossiurea; I pazienti di qualsiasi coorte possono aver ricevuto chemioterapia intratecale con metotrexato, idrocortisone e/o citarabina (non liposomiale) senza un periodo di "wash-out" purché siano soddisfatti altri requisiti di funzionalità degli organi (il metotrexato non deve essere somministrato entro 48 ore dall'ALRN -6924 inizio pianificato).

• Radioterapia:

  • Almeno 14 giorni dopo XRT locale (piccolo porto, inclusa la radiazione cranica);
  • Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dopo un precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se >50% di radiazione del bacino;
  • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni se altre radiazioni BM sostanziali;
  • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'ultima terapia con MIBG o altra terapia con radionuclidi.
• Terapia biologica con piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti con eventi avversi noti che si verificano oltre i 7 giorni, questa durata deve essere estesa oltre il tempo in cui è noto che si verificano eventi avversi. Se è richiesta una durata estesa, questo dovrebbe essere discusso e approvato dal PI generale.
• Anticorpo monoclonale: devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima dose di anticorpo.
• Fattori di crescita mieloidi: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione rapida.
• Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche e boost di cellule staminali: i pazienti devono essere almeno 60 giorni dal giorno 0 di un trapianto autologo di cellule staminali o di un boost di cellule staminali.
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o terapie cellulari (comprese le cellule CAR-T): il paziente non deve presentare evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite e devono essere trascorsi almeno 90 giorni dall'infusione di cellule staminali allogeniche. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'ultima dose di altra terapia cellulare.

• Trapianto di organi solidi: i pazienti con epatoblastoma trattati con trapianto di fegato potranno iscriversi se soddisfano tutti i seguenti requisiti:

  • Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dalla data del trapianto di fegato;
  • Nessuna evidenza clinica o radiografica di rigetto dalla data del trapianto; E
  • Tutti i requisiti per la funzione degli organi sono soddisfatti.
• Chirurgia maggiore: almeno 2 settimane dalla precedente procedura di chirurgia maggiore. Nota: la biopsia, il posizionamento/revisione dello shunt del SNC e il posizionamento/rimozione della linea centrale non sono considerati gravi.
• Inibitori MDM2: i pazienti delle coorti A e C potrebbero aver ricevuto una precedente terapia con inibitori MDM2. I pazienti nella coorte B non devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori MDM2. I pazienti in tutte le coorti non devono aver ricevuto la doppia inibizione MDM2/MDMX.
• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito.

• Funzione del midollo osseo per i soggetti nelle coorti A e B senza coinvolgimento del midollo osseo per malattia:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000 /uL
  • Piastrine ≥75.000 / uL e trasfusione indipendente, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 5 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.

• Requisiti ematologici per i soggetti nelle coorti A e B con coinvolgimento del midollo osseo per malattia:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥750 /uL
  • Piastrine ≥50.000 /uL (possono ricevere trasfusioni di piastrine)
  • Non noto per essere refrattario alle trasfusioni di globuli rossi e/o piastrine.

• Funzione del midollo osseo per i soggetti nelle coorti C con leucemia acuta

  ---Non noto per essere refrattario alle trasfusioni di globuli rossi e/o piastrine

• Funzione epatica:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per età ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota che possono arruolarsi utilizzando la bilirubina diretta ≤ 1,5 x limite superiore della norma per età come criterio della bilirubina
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma (135 U/L). Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L. I pazienti con leucemia acuta E infiltrazione leucemica del fegato possono iscriversi alla Coorte C se ALT <grado 2 e bilirubina totale soddisfano i requisiti di cui sopra.
  • Albumina sierica > 2 g/dL

• Funzione renale:

  • Una creatinina sierica entro i limiti del protocollo basati su età/sesso. O
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori ai valori massimi consentiti per età/sesso sopra indicati.
• Funzionalità cardiaca adeguata: QTc < 480 msec
• Per i pazienti con tumori del SNC (primitivi o metastatici), qualsiasi deficit neurologico al basale (comprese le convulsioni) deve essere stabile per almeno una settimana prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale trattati con corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente al momento dell'ingresso nello studio.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato, utilizzando una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.
• I partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (controllo delle nascite ormonale; dispositivo intrauterino; metodo a doppia barriera; o astinenza totale) durante la loro partecipazione, inclusi fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di ALRN-6924.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che ricevono farmaci entro 48 ore dall'arruolamento che sono principalmente eliminati dai membri del polipeptide trasportatore di anioni organici [OATP] OATP1B1 e OATP1B3
• Le partecipanti in gravidanza non verranno inserite in questo studio dato che gli effetti di ALRN-6924 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti.
• Le madri che allattano non sono ammissibili, poiché esiste un rischio sconosciuto di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ALRN-6924.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ALRN-6924.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con una storia nota di HIV, epatite B e/o epatite C (test non richiesti come parte dello screening).
• Pazienti con una storia personale nota di angioedema o una storia familiare nota di angioedema ereditario.