Studie fáze 1 duálního MDM2/MDMX inhibitoru ALRN-6924 u dětské rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 1 rok a ≤ 21 let v době zápisu.
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 50 % u pacientů ve věku ≥ 16 let a/nebo Lansky ≥ 50 % u pacientů

• Pro kohorty A a B

  • Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění.
  • Musí mít onemocnění, které je relabující nebo refrakterní a pro které neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
  • Pro kohortu A musí mít účastníci histologicky potvrzené primární solidní nádory nebo lymfom mimo CNS na základě biopsie nebo chirurgického zákroku při počáteční diagnóze a/nebo relapsu/progresi. Jedinou výjimkou z histologického potvrzení jsou pacienti s retinoblastomem.

  • Pro kohortu B musí mít účastníci jednu z následujících potvrzených diagnóz:

    • Diagnóza retinoblastomu
    • Histologická diagnostika hepatoblastomu a WT TP53
    • Diagnostika maligního rhabdoidního tumoru a WT TP53. Pro účely této studie bude diagnóza maligního rhabdoidního tumoru zahrnovat histologickou diagnózu (atypický teratoidní/rhabdoidní tumor CNS, rhabdoidní tumor ledviny nebo rhabdoidní tumor měkké tkáně) A molekulární potvrzení (ztráta barvení proteinu INI1 nebo proteinu BRG1 barvení pomocí IHC nebo dokumentace mutace nebo ztráty SMARCB1 nebo SMARCA4)
    • Solidní nádor, nádor CNS nebo lymfom s amplifikací MDM2 nebo vysokým ziskem kopií a WT TP53
    • Solidní nádor, nádor CNS nebo lymfom s MDMX amplifikací nebo vysokým ziskem kopií a WT TP53
    • Solidní nádor, nádor CNS nebo lymfom s amplifikací PPM1D, vysokým ziskem kopií nebo aktivační mutací PPM1D a WT TP53
    • Solidní nádor nebo lymfom se ztrátou nebo ztrátou funkce TET2 a WT TP53
    • Testování na varianty MDM2, MDMX, TP53, SMARCB1, SMARCA4, PPM1D a TET2 musí být provedeno v laboratoři certifikované pro vracení výsledků pro klinické účely, aby bylo možné pacienta kvalifikovat do kohorty B.

• Pro kohortu C

  • Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu relabující nebo refrakterní AML, ALL, leukémie smíšené linie, bifenotypové leukémie nebo jiné nediferencované akutní leukémie s jedním z těchto chorobných stavů:
  • Refrakterní onemocnění definované jako: Přetrvávající onemocnění po alespoň dvou indukčních cyklech; NEBO
  • Recidivující onemocnění definované jako: Druhý nebo následující relaps nebo jakýkoli relaps, který je odolný vůči záchranné chemoterapii
  • Subjekty v kohortě C musí mít ≥ 5 % blastů (dřeň M2 nebo M3) definitivně identifikovaných buď na aspirátu kostní dřeně nebo vzorku biopsie, jak bylo hodnoceno morfologií, imunohistochemickými studiemi, průtokovou cytometrií, karyotypem, cytogenetickým testováním, jako je fluorescenční hybridizace in situ ( FISH) nebo jiné molekulární studie.
  • Subjekty musí mít onemocnění CNS1 nebo CNS2.
• Absence inaktivující změny TP53 pomocí testu Next Generation Sequencing nebo testu založeného na PCR v laboratoři certifikované pro poskytování výsledků pro klinické účely.
• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie kromě orgánových funkcí, jak je uvedeno níže. Pacienti musí před zařazením dodržet následující minimální vymývací období:
• Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 14 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C).

Pacienti v kohortě C mohli dostávat některý z následujících léků bez „vymývacího“ období, pokud jsou splněny další požadavky na funkci orgánů (methotrexát nesmí být podán do 48 hodin od plánovaného zahájení léčby ALRN-6924):

Standardní udržovací léčba [jakákoli kombinace vinkristinu, 6-merkaptopurinu, kortikosteroidů a/nebo nízké dávky methotrexátu (45 mg/m2/týden nebo méně)]; hydroxymočovina; Pacienti v kterékoli kohortě mohli dostávat intratekální chemoterapii methotrexátem, hydrokortisonem a/nebo cytarabinem (nelipozomální) bez „vymývacího“ období, pokud jsou splněny další orgánové funkční požadavky (methotrexát nesmí být podán do 48 hodin od ALRN -6924 plánovaný začátek).

• Radioterapie:

  • Nejméně 14 dní po lokální XRT (malý port, včetně lebečního záření);
  • Po předchozí TBI, kraniospinální XRT nebo pokud > 50 % ozáření pánve musí uplynout alespoň 90 dní;
  • V případě jiného podstatného záření BM musí uplynout alespoň 42 dní;
  • Od poslední MIBG nebo jiné radionuklidové terapie musí uplynout alespoň 42 dní.
• Biologická léčba malými molekulami: Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického přípravku. U látek se známými nežádoucími účinky vyskytujícími se po více než 7 dnech musí být toto trvání prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Je-li požadováno prodloužení doby trvání, mělo by to být projednáno a schváleno celkovým PI.
• Monoklonální protilátka: Po poslední dávce protilátky musí uplynout alespoň 21 dní.
• Myeloidní růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru.
• Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk a posílení kmenových buněk: Pacientům musí být alespoň 60 dní ode dne 0 po transplantaci autologních kmenových buněk nebo boosteru kmenových buněk.
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo buněčné terapie (včetně buněk CAR-T): Pacient nesmí mít žádné známky reakce štěpu proti hostiteli a po infuzi alogenních kmenových buněk musí uplynout alespoň 90 dní. Po poslední dávce jiné buněčné terapie musí uplynout alespoň 42 dní.

• Transplantace pevných orgánů: Pacienti s hepatoblastomem léčení transplantací jater budou způsobilí k zařazení, pokud splní všechny následující požadavky:

  • Od data transplantace jater musí uplynout alespoň 90 dní;
  • Žádný klinický nebo rentgenový důkaz rejekce od data transplantace; A
  • Všechny požadavky na funkci orgánů jsou splněny.
• Velký chirurgický zákrok: Nejméně 2 týdny od předchozího velkého chirurgického zákroku. Poznámka: Biopsie, umístění/revize CNS zkratu a umístění/odstranění centrální linie se nepovažují za závažné.
• Inhibitory MDM2: Pacienti v kohortách A a C mohli dříve dostávat léčbu inhibitory MDM2. Pacienti v kohortě B nesměli dříve dostávat léčbu inhibitory MDM2. Pacienti ve všech kohortách nesměli dostat duální inhibici MDM2/MDMX.
• Účastníci musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže.

• Funkce kostní dřeně u subjektů v kohortách A a B bez postižení kostní dřeně podle onemocnění:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000 /ul
  • Krevní destičky ≥75 000 /ul a nezávislé na transfuzi, definováno jako nedostatečná transfuze destiček alespoň 5 dní před CBC dokumentujícím způsobilost.

• Hematologické požadavky na subjekty v kohortách A a B s postižením kostní dřeně podle onemocnění:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥750 /ul
  • Krevní destičky ≥ 50 000 /ul (mohou přijímat transfuze destiček)
  • Není známo, že by byl odolný vůči transfuzi červených krvinek a/nebo krevních destiček.

• Funkce kostní dřeně u subjektů v kohortách C s akutní leukémií

  ---Není známo, že by byla odolná vůči transfuzi červených krvinek a/nebo krevních destiček

• Funkce jater:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy pro věk s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem, kteří mohou používat přímý bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy pro věk jako kritérium bilirubinu
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x horní hranice normálu (135 U/L). Pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/l. Pacienti s akutní leukémií A leukemickou infiltrací jater mohou být zařazeni do kohorty C, pokud ALT < stupeň 2 a celkový bilirubin splňují výše uvedený požadavek.
  • Sérový albumin > 2 g/dl

• Funkce ledvin:

  • Sérový kreatinin v mezích protokolu založených na věku/pohlaví. NEBO
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu vyššími, než jsou výše uvedené maximální povolené hodnoty pro věk/pohlaví.
• Adekvátní srdeční funkce: QTc < 480 msec
• U pacientů s nádory CNS (primárními nebo metastatickými) musí být jakékoli výchozí neurologické deficity (včetně záchvatů) stabilní alespoň jeden týden před zařazením do studie. Pacienti s nádory CNS užívající kortikosteroidy musí mít v době vstupu do studie stabilní nebo klesající dávku.
• Schopnost porozumět a/nebo ochotě pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce, pokud je nezletilý) poskytnout informovaný souhlas za použití institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.
• Účastníci, kteří mohou otěhotnět nebo mohou být otcem, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální antikoncepce; nitroděložní tělísko; metoda dvojité bariéry; nebo úplná abstinence) po celou dobu své účasti, a to až do 30 dnů po poslední dávce ALRN-6924.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří do 48 hodin od zařazení dostanou léky, které jsou primárně odstraněny transportním polypeptidem organických aniontů [OATP] členy OATP1B1 a OATP1B3
• Těhotné účastnice nebudou do této studie zařazeny vzhledem k tomu, že účinky ALRN-6924 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
• Kojící matky nejsou způsobilé, protože existuje neznámé riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pomocí ALRN-6924.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ALRN-6924.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti se známou anamnézou HIV, hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (testování není vyžadováno jako součást screeningu).
• Pacienti se známou osobní anamnézou angioedému nebo známou rodinnou anamnézou hereditárního angioedému.