未治療または再発の急性骨髄性白血病または高リスク骨髄異形成症候群の参加者の治療におけるキザルチニブ、デシタビン、およびベネトクラクス

包含基準:

• 1) 急性前骨髄球性白血病 (APL) を除く AML (世界保健機関 [WHO] 分類定義 >= 20% 芽球の分類) または 2) > 10% 芽球を伴う MDS (国際予後スコアリングシステム [IPSS] 分類によって定義される) の診断.
• フロントラインコホートの場合：集中的な寛解導入療法の候補ではなく、提案された併用療法を受けることに同意する60歳以上の患者が登録されます。

• -登録時に強化寛解導入化学療法の候補とは見なされません：

  • 75 歳または

  • 75 歳未満で、次のうち少なくとも 1 つに該当する:

    • パフォーマンスステータスが低い（Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]）スコアが 2 ～ 3。

    • 臨床的に重要な心臓または肺の併存疾患。以下の少なくとも1つに反映されます。

      • 左心室駆出率 (LVEF) =< 50%。
      • 一酸化炭素の肺拡散能（DLCO）=期待値の65%未満。
      • 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) =< 期待値の 65%。
      • 慢性安定狭心症または薬でコントロールされているうっ血性心不全。
  • 肝トランスアミナーゼ > 3 x 正常上限 (ULN)。
  • -アントラサイクリン療法に対するその他の禁忌（文書化する必要があります）。
  • 治験責任医師が集中的寛解導入化学療法と両立しないと判断したその他の併存疾患は、治験責任医師（PI）によって文書化および承認される必要があります。
• -リスクの低い複雑な核型および/または TP53 欠失/変異を伴う、60歳以下の新たに診断されたAMLの患者
• 再発コホートの場合: 18 歳以上の患者。 （再発コホートの候補者である患者は、集中化学療法への適合性に関係なく、研究に登録されます）。 (a) 再発/難治性 AML 患者は、効果的なサルベージ療法や造血幹細胞移植などの治癒の可能性がある治療を受ける資格がない場合、または登録時にこれらのオプションを拒否する場合に適格です。
• -研究登録前30日以内の骨髄および/または末梢血サンプルにおけるFLT3-ITD変異またはFLT3-ITD / TKD相互変異の検出。
• フロントライン コホートの場合: 患者は化学療法を受けていない、つまり、AML または MDS の化学療法を受けていない必要があります (白血球増加症の一時的な制御のためのヒドレアまたは ara-C の 1-2 回の投与を除く)。 彼らは、先行する血液疾患（AHD）またはAMLのために、輸血、造血成長因子、またはビタミンを投与された可能性があります。 アフェレーシス、オールトランスレチノイン酸（ATRA）、ステロイド、ヒドレアなどの一時的な事前措置は、診断的精密検査が行われている間は許可されており、事前のサルベージとしてはカウントされません。 MDS（成長因子、輸血）の支持療法は、MDS / AMLの前治療とは見なされず、これらの患者は、そうでなければ適格である場合、研究の最前線コホートに登録されます。
• 再発コホートの場合：AMLまたは芽球が10％を超えるMDSの少なくとも1つの以前の治療を受けた患者が対象となります。 患者は、AML および/または MDS (IPSS 分類で定義) のために最大 4 回までのサルベージを受けている可能性があります。 AML または MDS の以前の治療は、以前のサルベージとしてカウントされます。 HMA、レナリドミド、治験薬など、純粋に支持的ではないと考えられる MDS 向けの治療を受けている患者は、そうでなければ資格がある場合、サルベージ コホートに登録されます。
• 急速に進行する疾患がない場合、前治療からプロトコル療法の開始までの間隔は、細胞毒性薬の場合は少なくとも 2 週間、細胞毒性/非細胞毒性薬の場合は少なくとも 5 半減期になります。 問題の治療の半減期は、公開されている薬物動態に関する文献 (抄録、原稿、治験責任医師のパンフレット、または薬物投与マニュアル) に基づいており、プロトコル適格性文書に記載されています。
• 化学療法薬または抗白血病薬の使用は、次の例外を除いて、研究中は許可されていません。研究治療の開始前および治療開始から最初の 4 週間は、急速に増殖する疾患の患者に対するシタラビン (最大 2 g/m^2) またはヒドロキシ尿素の 1 回投与が許可されます。 これらの投薬は、症例報告フォームに記録されます。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2。
• -白血病、溶血、または先天性障害が原因と見なされない限り、次の制限を持つ血清生化学値（クレアチニン<1.8 mg / dl、総ビリルビン<1.8 mg / dL、[血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）] <2.5 x正常の上限） .
• 白血球数 < 25 x 10^9/L
• カリウム、マグネシウム、およびカルシウム (アルブミンで正規化) のレベルは、施設の正常範囲内にある必要があります。
• 経口薬を服用する能力。
• -署名されたインフォームドコンセントを理解し、提供する能力。
• -心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）によるベースライン左室駆出率> = 50％。
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、7 日以内に血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません。 男性は子供をもうけないことに同意し、パートナーが妊娠の可能性がある場合はコンドームを使用することに同意する必要があります.
• WOCBP は適切な避妊方法を使用する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最終投与から少なくとも 3 か月後まで妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に不妊の女性）および無精子症の男性は、避妊を必要としません。
• 陰性の尿または血清妊娠検査。
• 白血病自体の治療に使用されていない治験薬（例： 抗感染予防または治療）は許可されます。 治験用新薬 (IND) の下にある場合でも、他の支持療法研究は許可されます。

除外基準:

• -キザルチニブ、マンニトール、デシタビンまたはそれらの成分のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症のある患者。
• -以前のキザルチニブの使用。
• -既知の制御されていないCNS白血病の患者。
• 最前線コホートのみ: 集中化学療法に適した患者。
• 研究登録時に電解質異常を有する患者は、次のように定義されます: 血清カリウム < 3.5 mEq/L 補給にもかかわらず、または > 5.5 mEq/L 血清マグネシウム 適切な管理にもかかわらず、施設の正常限界を上回っているか下回っています。 適切な管理にもかかわらず、血清カルシウム（アルブミンレベルで補正）が施設の正常限界を上回っているか下回っています。
• -胃腸（GI）機能の既知の重大な障害または消化管疾患を有する患者は、キザルチニブの吸収を著しく変化させる可能性があります。
• -糖尿病、高血圧を含む心血管疾患、腎疾患、または研究への参加を危うくする可能性のあるアクティブな制御されていない感染症を含むがこれらに限定されない、他の既知の重度および/または制御されていない病状を有する患者。 -スクリーニング時の同時悪性腫瘍に対するアクティブな抗腫瘍薬または放射線療法を受けている患者。 維持療法、ホルモン療法、または十分に制御された悪性腫瘍に対するステロイド療法は許可されます。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の患者。
• -3か月以内にウイルス量が検出できない患者を除いて、血清学的にB型またはC型肝炎感染が陽性であることがわかっている患者。 (研究登録前に B 型または C 型肝炎の検査は必要ありません)。 HBVに対する以前のワクチン接種の血清学的証拠[すなわち、B型肝炎表面抗原[HBs Ag]-、および抗HBs+]を有する被験者は参加することができます。
• -グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを研究開始前3日以内に摂取した患者。
• 1日目から14日以内に大手術を受けた患者。
• -次のいずれかを含む心機能障害：フリデリシアの補正式（QTcF）> 450ミリ秒の心電図のスクリーニング。 QTcF 間隔は、フリデリシアの補正係数 (QTcF) によって計算されます。 QTcF は、3 通の平均 QTcF から導き出されます。 QTcF >= 450 の患者は除外されます。 RBBB（右脚ブロック）の設定でQTcF間隔が延長している被験者は、医療モニターによる審査と承認を受けて参加できます。 患者の 3 通の EKG の RBBB は、偽の補正 QT (QTc) 延長を示す可能性があります。したがって、この研究の心臓病協力者は、QTc の正確な読み取り値を提供するために手動で確認します。 先天性QT延長症候群の患者。 -医療介入を必要とする持続性心室頻拍の病歴または存在。 -臨床的に重要な心室細動またはトルサードドポアントの病歴。 -2度または3度の心ブロックの既知の病歴（患者が現在ペースメーカーを持っている場合は適格かもしれません）。 -エントリー前の心電図での持続心拍数が50 /分未満。 右脚ブロック＋左前ヘミブロック（二束ブロック）。 左脚ブロックを完成させます。 治験薬開始前6ヶ月以内に心筋梗塞又は不安定狭心症を発症した患者。 うっ血性心不全 (CHF) ニューヨーク (NY) 心臓協会のクラス III または IV。 -治験薬の初回投与前2週間以内に記録された心房細動。 -強力なCYP3A4誘導薬を積極的に服用している患者。
• QT/QTc 間隔を延長する併用薬または強力な CYP3A4 阻害薬による治療が必要な患者。ただし、感染症の予防または治療のために標準治療として使用される抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、およびその他の患者にとって絶対に不可欠であると考えられる薬は除きます。治験責任医師が、QTc延長の可能性がある薬剤（プロクロルペラジンを除く制吐薬など）による治療を開始することが、研究中の個々の被験者のケアにとって不可欠であると考えている場合。
• -先天性QT延長症候群の既知の家族歴。
• 強力な CYP3A4 阻害剤を服用している患者は除外されます。