Quizartinib, Decitabine och Venetoclax vid behandling av deltagare med obehandlad eller återfallande akut myeloisk leukemi eller högriskmyelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnos av 1) AML (World Health Organization [WHO] klassificeringsdefinition av >= 20 % blaster) exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL) eller 2) MDS med > 10 % blaster (definierad av International Prognostic Scoring System [IPSS] klassificering) .
• För frontlinjekohort: Patienter i åldern >= 60 år som inte är kandidater för intensiv induktionsterapi och samtycker till att få den föreslagna kombinationsterapin kommer att registreras.

• Anses inte vara kandidater för intensiv remissionsinduktionskemoterapi vid tidpunkten för inskrivningen baserat på NÅGON:

  • 75 år ELLER

  • < 75 år med minst 1 av följande:

    • Dålig prestationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) poäng på 2-3.

    • Kliniskt signifikanta hjärt- eller lungkomorbiditeter, som återspeglas av minst 1 av:

      • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) =< 50%.
      • Lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) =< 65 % av förväntat.
      • Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) =< 65 % av förväntat.
      • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjärtsvikt kontrolleras med medicin.
  • Levertransaminaser > 3 x övre normalgräns (ULN).
  • Andra kontraindikationer mot antracyklinbehandling (måste dokumenteras).
  • Annan samsjuklighet bedömer utredaren vara oförenlig med intensiv remissionsinduktionskemoterapi, som måste dokumenteras och godkännas av huvudutredaren (PI).
• Patienter med nyligen diagnostiserad AML med låg risk komplex karyotyp och/eller TP53 deletioner/mutationer lika eller yngre än 60 år gamla
• För återfallskohort: Patienter >= 18 år gamla. (Patienter som är kandidater för återfallskohort kommer att registreras i studien oavsett deras lämplighet för intensiv kemoterapi). (a) Patienter med återfall/refraktär AML är berättigade om de inte är berättigade till potentiellt kurativ terapi såsom effektiv räddningsterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation eller som vägrar dessa alternativ vid tidpunkten för inskrivningen.
• Detektering av FLT3-ITD-mutation eller FLT3-ITD/TKD-sammutationer i benmärgs- och/eller perifera blodprover inom 30 dagar före studieregistrering.
• För frontlinjekohort: Patienterna måste vara kemoaktiva, d.v.s. inte ha fått någon kemoterapi (förutom hydrea eller 1-2 doser av ara-C för övergående kontroll av hyperleukocytos) för AML eller MDS. De kan ha fått transfusioner, hematopoetiska tillväxtfaktorer eller vitaminer för en antecedent hematologisk störning (AHD) eller för AML. Tillfälliga tidigare åtgärder som aferes, all-trans-retinsyra (ATRA), steroider eller hydrea medan diagnostisk upparbetning utförs är tillåtna och räknas inte som en tidigare räddning. Understödjande vårdterapi för MDS (tillväxtfaktorer, transfusioner) kommer inte att betraktas som tidigare behandling för MDS/AML och dessa patienter kommer att inkluderas i studiens förstalinjekohort om de annars är kvalificerade.
• För återfallskohort: Patienter som har fått minst en tidigare behandling för AML eller för MDS med > 10 % blaster kommer att vara berättigade. Patienter kan ha fått upp till 4 tidigare räddningar för AML och/eller MDS (definierad av IPSS-klassificeringen). Tidigare behandling för AML eller MDS kommer att räknas som en tidigare räddning. Patienter som får MDS-riktade terapier som inte anses vara rent stödjande såsom HMA, lenalidomid, undersökningsterapier, kommer att registreras i räddningskohorten om de annars är berättigade.
• I frånvaro av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av protokollbehandling att vara minst 2 veckor för cytotoxiska medel eller minst 5 halveringstider för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel. Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument
• Användning av kemoterapeutiska eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande undantag: (1) intratekal (IT) terapi för patienter med kontrollerad leukemi i centrala nervsystemet (CNS) enligt PI a (2) Användning av en dos cytarabin (upp till 2 g/m^2) eller hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under de första fyra veckorna under behandlingen. Dessa mediciner kommer att registreras i fallrapportformuläret.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2.
• Serumbiokemiska värden med följande gränser om de inte övervägs på grund av leukemi, hemolys eller medfödd störning (kreatinin < 1,8 mg/dl, total bilirubin < 1,8 mg/dL, [serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)] < 2,5 x övre normalgräns) .
• Antal vita blodkroppar < 25 x 10^9/L
• Kalium-, magnesium- och kalciumnivåer (normaliserade för albumin) bör ligga inom institutionella normala gränser.
• Förmåga att ta oral medicin.
• Förmåga att förstå och ge undertecknat informerat samtycke.
• Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) >= 50%.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar. Män måste gå med på att inte bli far till barn och gå med på att använda kondom om hans partner är i fertil ålder.
• WOCBP måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet fram till minst 3 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) liksom män med azoospermi behöver inte preventivmedel.
• Negativt urin- eller serumgraviditetstest.
• Undersökningsmedel som inte används för behandling av leukemi i sig (t.ex. antiinfektiös profylax eller terapi) kommer att tillåtas. Andra stödjande vårdstudier är tillåtna, även om de är under en IND.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot quizartinib, mannitol, decitabin eller någon av deras komponenter.
• Tidigare användning av quizartinib.
• Patienter med känd okontrollerad CNS-leukemi.
• Endast för frontlinjekohort: patienter som är lämpliga för intensiv kemoterapi.
• Patienter med elektrolytavvikelser vid studiestart definieras enligt följande: Serumkalium < 3,5 mEq/L trots tillskott, eller > 5,5 mEq/L Serummagnesium över eller under den institutionella normalgränsen trots adekvat behandling. Serumkalcium (korrigerat för albuminnivåer) över eller under institutionell normalgräns trots adekvat behandling.
• Patienter med känd signifikant försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av quizartinib.
• Patienter med andra kända samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd inklusive men inte begränsat till diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive högt blodtryck, njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion, vilket kan äventyra deltagandet i studien. Patienter på aktiv antineoplastisk eller strålbehandling för en samtidig malignitet vid tidpunkten för screening. Underhållsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling för välkontrollerad malignitet är tillåten.
• Patienter med en känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med känd positiv hepatit B- eller C-infektion genom serologi, med undantag för de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader. (Hepatit B eller C-test krävs inte innan studiestart). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV [d.v.s. hepatit B-ytantigen [HBs Ag]- och anti-HBs+] kan delta.
• Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar från dag 1.
• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande: Screening-EKG med en Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 450 msek. QTcF-intervallet kommer att beräknas av Fridericias korrektionsfaktor (QTcF). QTcF kommer att härledas från den genomsnittliga QTcF i tre exemplar. Patienter exkluderas om de har QTcF >= 450. Försökspersoner med förlängt QTcF-intervall i inställningen RBBB (höger grenblock) kan delta efter granskning och godkännande av den medicinska monitorn. RBBB för patienters tredubbla EKG kan visa falskt korrigerad QT (QTc) förlängning; därför kommer den kardiologiska samarbetspartnern för denna studie att granska manuellt för att ge en korrekt avläsning av QTc. Patienter med medfött långt QT-syndrom. Historik eller förekomst av ihållande ventrikulär takykardi som kräver medicinsk intervention. Varje historia av kliniskt signifikant ventrikelflimmer eller torsades de pointes. Känd historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om patienten för närvarande har en pacemaker). Uthållig hjärtfrekvens på < 50/minut på pre-entry EKG. Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block). Komplett vänster grenblock. Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före start av studieläkemedlet. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klass III eller IV. Förmaksflimmer dokumenterat inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter som aktivt tar en stark CYP3A4-inducerande medicin.
• Patienter som behöver behandling med samtidiga läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet eller starka CYP3A4-hämmare med undantag av antibiotika, svampdödande medel och antivirala medel som används som standardvård för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som anses absolut nödvändiga för vård av försökspersonen eller om utredaren anser att påbörjande av behandling med en potentiellt QTc-förlängande medicin (såsom antiemetikum förutom proklorperazin) är avgörande för en enskild individs vård under studien.
• Känd familjehistoria av medfött långt QT-syndrom.
• Patienter som har en stark CYP3A4-hämmare kommer att exkluderas.