Quizartinib, Decitabine og Venetoclax ved behandling av deltakere med ubehandlet eller residiverende akutt myeloisk leukemi eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av 1) AML (World Health Organization [WHO] klassifiseringsdefinisjon på >= 20 % blaster) unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL) eller 2) MDS med > 10 % blaster (definert av International Prognostic Scoring System [IPSS] klassifisering) .
• For førstelinjekohort: Pasienter i alderen >= 60 år som ikke er kandidater for intensiv induksjonsterapi og godtar å motta den foreslåtte kombinasjonsterapien, vil bli registrert.

• Ikke vurdert som kandidater for intensiv remisjon induksjonskjemoterapi på tidspunktet for registrering basert på ENTEN:

  • 75 år ELLER

  • < 75 år med minst 1 av følgende:

    • Dårlig ytelsesstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) poengsum på 2-3.

    • Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som reflektert av minst 1 av:

      • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) =< 50 %.
      • Lungediffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) =< 65 % av forventet.
      • Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) =< 65 % av forventet.
      • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjertesvikt kontrollert med medisiner.
  • Levertransaminaser > 3 x øvre normalgrense (ULN).
  • Andre kontraindikasjoner mot antracyklinbehandling (må dokumenteres).
  • Annen komorbiditet etterforskeren vurderer som uforenlig med intensiv remisjonsinduksjonskjemoterapi, som må dokumenteres og godkjennes av hovedforsker (PI).
• Pasienter med nylig diagnostisert AML med lav risiko kompleks karyotype og/eller TP53-delesjoner/mutasjoner lik eller yngre enn 60 år gammel
• For residiverende kohort: Pasienter >= 18 år. (Pasienter som er kandidater for tilbakefallskohort vil bli registrert i studien uavhengig av deres egnethet for intensiv kjemoterapi). (a) Pasienter med residiverende/refraktær AML er kvalifisert hvis de ikke er kvalifisert for potensielt kurativ terapi som effektiv salvage-terapi eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller som nekter disse alternativene på tidspunktet for registrering.
• Påvisning av FLT3-ITD-mutasjon eller FLT3-ITD/TKD-ko-mutasjoner i benmarg og/eller perifere blodprøver innen 30 dager før studieregistrering.
• For førstelinjekohort: Pasienter må være kjemoterapi, dvs. ikke ha mottatt kjemoterapi (unntatt hydrea eller 1-2 doser ara-C for forbigående kontroll av hyperleukocytose) for AML eller MDS. De kan ha mottatt transfusjoner, hematopoietiske vekstfaktorer eller vitaminer for en antecedent hematologisk lidelse (AHD) eller for AML. Midlertidige tidligere tiltak som aferese, all-trans-retinsyre (ATRA), steroider eller hydrea mens diagnostisk opparbeiding utføres er tillatt og regnes ikke som en tidligere berging. Støttebehandling for MDS (vekstfaktorer, transfusjoner) vil ikke bli vurdert som tidligere behandling for MDS/AML, og disse pasientene vil bli registrert i førstelinjekohorten av studien hvis de ellers er kvalifisert.
• For relapsende kohort: Pasienter som har mottatt minst én tidligere behandling for AML eller MDS med > 10 % blaster vil være kvalifisert. Pasienter kan ha mottatt opptil 4 tidligere berginger for AML og/eller MDS (definert av IPSS-klassifiseringen). Tidligere behandling for AML eller MDS vil bli regnet som en tidligere berging. Pasienter som mottar MDS-rettede terapier som anses som ikke rent støttende, slik som HMA, lenalidomid, undersøkelsesterapier, vil bli registrert i bergingskohorten hvis de ellers er kvalifisert.
• I fravær av raskt progredierende sykdom, vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunkt for oppstart av protokollbehandling være minst 2 uker for cellegift eller minst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler. Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen.
• Bruk av kjemoterapeutiske eller anti-leukemiske midler er ikke tillatt under studien med følgende unntak: (1) intratekal (IT) terapi for pasienter med kontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi etter PI a (2) Bruk én dose cytarabin (opptil 2 g/m^2) eller hydroksyurea for pasienter med rask proliferativ sykdom er tillatt før studiebehandlingen starter og de første fire ukene under behandlingen. Disse medisinene vil bli registrert i saksrapportskjemaet.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2.
• Biokjemiske serumverdier med følgende grenser med mindre det vurderes på grunn av leukemi, hemolyse eller medfødt lidelse (kreatinin < 1,8 mg/dl, total bilirubin < 1,8 mg/dL, [serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)] < 2,5 x øvre normalgrense) .
• Antall hvite blodlegemer < 25 x 10^9/L
• Kalium, magnesium og kalsium (normalisert for albumin) nivåer bør være innenfor institusjonelle normale grenser.
• Evne til å ta orale medisiner.
• Evne til å forstå og gi signert informert samtykke.
• Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) >= 50 %.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager. Menn må gå med på å ikke bli far til barn og gå med på å bruke kondom hvis partneren er i fruktbar alder.
• WOCBP må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet inntil minst 3 måneder etter siste dose av forsøkslegemiddel. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som menn med azoospermi trenger ikke prevensjon.
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Undersøkelsesmidler som ikke brukes til behandling av leukemien i seg selv (f. anti-infeksiøs profylakse eller terapi) vil bli tillatt. Andre støttende omsorgsstudier er tillatt, selv om de er under en ny undersøkelsesmedisin (IND).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor quizartinib, mannitol, decitabin eller noen av deres komponenter.
• Tidligere bruk av quizartinib.
• Pasienter med kjent ukontrollert CNS-leukemi.
• Kun for førstelinjekohort: pasienter som er egnet for intensiv kjemoterapi.
• Pasienter med elektrolyttavvik ved studiestart definert som følger: Serumkalium < 3,5 mEq/L til tross for tilskudd, eller > 5,5 mEq/L Serummagnesium over eller under den institusjonelle normalgrensen til tross for adekvat behandling. Serumkalsium (korrigert for albuminnivåer) over eller under institusjonell normalgrense til tross for adekvat behandling.
• Pasienter med kjent signifikant svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av quizartinib betydelig.
• Pasienter med andre kjente samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander, inkludert men ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert hypertensjon, nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon, som kan kompromittere deltakelse i studien. Pasienter på aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedlikeholdsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt.
• Pasienter med en kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med kjent positiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved serologi, med unntak av de med en upåviselig virusmengde innen 3 måneder. (Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig før studiestart). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV [dvs. hepatitt B overflateantigen [HBs Ag]- og anti-HBs+] kan delta.
• Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Starfruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1.
• Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende: Screening EKG med Fridericias korreksjonsformel (QTcF) > 450 msek. QTcF-intervallet vil bli beregnet av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF). QTcF vil bli utledet fra gjennomsnittlig QTcF i tre eksemplarer. Pasienter ekskluderes hvis de har QTcF >= 450. Personer med forlenget QTcF-intervall i innstillingen av RBBB (høyre grenblokk) kan delta etter gjennomgang og godkjenning av den medisinske monitoren. RBBB for pasienters triplikat EKG kan vise falsk korrigert QT (QTc) forlengelse; Derfor vil kardiologi-samarbeidspartneren for denne studien gjennomgå manuelt for å gi en nøyaktig avlesning av QTc. Pasienter med medfødt lang QT-syndrom. Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikkeltakykardi som krever medisinsk intervensjon. Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelflimmer eller torsades de pointes. Kjent historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis pasienten for øyeblikket har en pacemaker). Vedvarende hjertefrekvens på < 50/minutt på pre-entry EKG. Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk). Komplett venstre grenblokk. Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin. Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV. Atrieflimmer dokumentert innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet. Pasienter som aktivt tar en sterk CYP3A4-induserende medisin.
• Pasienter som trenger behandling med samtidig legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet eller sterke CYP3A4-hemmere med unntak av antibiotika, soppdrepende midler og antivirale midler som brukes som standardbehandling for å forebygge eller behandle infeksjoner og andre slike legemidler som anses som absolutt essensielle for omsorg for forsøkspersonen eller hvis etterforskeren mener at det å begynne terapi med en potensielt QTc-forlengende medisin (slik som antiemetikum bortsett fra proklorperazin) er avgjørende for den enkeltes pleie under studien.
• Kjent familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom.
• Pasienter som bruker sterk CYP3A4-hemmer vil bli ekskludert.