Quizartinibi, Desitabiini ja Venetoclax hoidettaessa potilaita, joilla on hoitamaton tai uusiutunut akuutti myelooinen leukemia tai korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• Diagnoosi 1) AML (Maailman terveysjärjestön [WHO] luokituksen määritelmä >= 20 % blasteista) pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) tai 2) MDS, jossa on > 10 % blasteja (määritelty International Prognostic Scoring System [IPSS] -luokituksen mukaan) .
• Etulinjan kohortti: Mukaan otetaan yli 60-vuotiaat potilaat, jotka eivät ole ehdokkaita intensiiviseen induktiohoitoon ja suostuvat saamaan ehdotettua yhdistelmähoitoa.

• Ei katsota ehdokkaiksi intensiiviseen remissioinduktiokemoterapiaan ilmoittautumishetkellä joko:

  • 75 vuotta TAI

  • < 75-vuotias, jolla on vähintään yksi seuraavista:

    • Huono suoritustaso (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) pisteet 2-3.

    • Kliinisesti merkittävät sydän- tai keuhkosairaudet, jotka ilmenevät vähintään yhdestä seuraavista:

      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) = < 50 %.
      • Keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) = < 65 % odotetusta.
      • Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) = < 65 % odotetusta.
      • Krooninen stabiili angina pectoris tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jota hoidetaan lääkkeillä.
  • Maksan transaminaasit > 3 x normaalin yläraja (ULN).
  • Muut antrasykliinihoidon vasta-aiheet (täytyy dokumentoida).
  • Muut samanaikaiset sairaudet tutkijan mielestä yhteensopimattomina intensiivisen remissioinduktiokemoterapian kanssa, mikä on dokumentoitava ja päätutkijan (PI) hyväksyttävä.
• Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu AML, jonka riski on huono kompleksinen karyotyyppi ja/tai TP53-deleetiot/mutaatiot, jotka ovat yhtä tai nuorempia kuin 60 vuotta
• Uusiutunut kohortti: Potilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita. (Potilaat, jotka ovat ehdokkaita uusiutumiskohorttiin, otetaan mukaan tutkimukseen riippumatta heidän sopivuudestaan ​​intensiiviseen kemoterapiaan). (a) Potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML, ovat kelvollisia, jos he eivät ole oikeutettuja mahdollisesti parantavaan hoitoon, kuten tehokkaaseen pelastushoitoon tai hematopoieettiseen kantasolusiirtoon, tai jos he kieltäytyvät näistä vaihtoehdoista ilmoittautumisen yhteydessä.
• FLT3-ITD-mutaation tai FLT3-ITD/TKD-yhteismutaatioiden havaitseminen luuytimessä ja/tai ääreisverinäytteissä 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Etulinjan kohortti: Potilaiden on oltava kemoterapiattomia, eli he eivät ole saaneet kemoterapiaa (paitsi hydreaa tai 1-2 annosta ara-C-annosta hyperleukosytoosin ohimenevään hallintaan) AML:n tai MDS:n vuoksi. He ovat saattaneet saada verensiirtoja, hematopoieettisia kasvutekijöitä tai vitamiineja aiemman hematologisen häiriön (AHD) tai AML:n vuoksi. Väliaikaiset aiemmat toimenpiteet, kuten afereesi, all-trans-retinoiinihappo (ATRA), steroidit tai hydrea diagnostisen tarkastuksen aikana, ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aikaisemmaksi pelastukseksi. MDS:n tukihoitoa (kasvutekijät, verensiirrot) ei pidetä MDS/AML:n aikaisempana hoitona, ja nämä potilaat kirjataan tutkimuksen eturivin kohorttiin, jos he muutoin ovat kelvollisia.
• Uusiutunut kohortti: Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden aiemman hoidon AML:n tai MDS:n, jossa on yli 10 % blasteja, hoitoon ovat kelvollisia. Potilaat ovat saattaneet saada jopa 4 pelastusta AML:n ja/tai MDS:n vuoksi (määritelty IPSS-luokituksen mukaan). Aiempi AML- tai MDS-hoito lasketaan aiemmaksi pelastukseksi. Potilaat, jotka saavat MDS-ohjattuja hoitoja, joita ei pidetä puhtaasti tukevina, kuten HMA:ta, lenalidomidia tai tutkimushoitoja, kirjataan pelastuskohorttiin, jos he ovat muutoin kelvollisia.
• Nopeasti etenevän taudin puuttuessa aikaväli aikaisemmasta hoidosta protokollahoidon aloittamiseen on vähintään 2 viikkoa sytotoksisten aineiden osalta tai vähintään 5 puoliintumisaikaa sytotoksisten/ei-sytotoksisten aineiden osalta. Kyseisen hoidon puoliintumisaika perustuu julkaistuun farmakokineettiseen kirjallisuuteen (tiivistelmät, käsikirjoitukset, tutkijan esitteet tai lääkkeen antooppaat) ja se dokumentoidaan protokollan kelpoisuusasiakirjassa
• Kemoterapeuttisten tai leukemialääkkeiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana seuraavin poikkeuksin: (1) intratekaalinen (IT) hoito potilaille, joilla on hallinnassa oleva keskushermoston (CNS) leukemia PI:n harkinnan mukaan. a (2) Käyttö yksi annos sytarabiinia (enintään 2 g/m2) tai hydroksiureaa potilaille, joilla on nopeasti lisääntyvä sairaus, on sallittu ennen tutkimushoidon aloittamista ja ensimmäisten neljän hoitoviikon ajan. Nämä lääkkeet kirjataan tapausraporttilomakkeeseen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2.
• Seerumin biokemialliset arvot seuraavilla rajoilla, ellei katsota johtuvan leukemiasta, hemolyysistä tai synnynnäisestä häiriöstä (kreatiniini < 1,8 mg/dl, kokonaisbilirubiini < 1,8 mg/dl, [seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT)] < 2,5 x normaalin yläraja) .
• Valkosolujen määrä < 25 x 10^9/l
• Kalium-, magnesium- ja kalsiumpitoisuuksien (normalisoitu albumiinille) tulisi olla laitosten normaaleissa rajoissa.
• Kyky ottaa oraalisia lääkkeitä.
• Kyky ymmärtää ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus.
• Vasemman kammion ejektiofraktio lähtötilanteessa sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) >= 50 %.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa. Miesten tulee suostua siihen, että he eivät synnytä lasta ja suostuvat käyttämään kondomia, jos hänen kumppaninsa on hedelmällisessä iässä.
• WOCBP:n on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä) sekä miehet, joilla on atsoospermia, eivät tarvitse ehkäisyä.
• Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti.
• Tutkimusaineet, joita ei käytetä leukemian hoitoon sinänsä (esim. infektioiden ehkäisy tai hoito) sallitaan. Muut tukihoidon tutkimukset ovat sallittuja, vaikka ne olisivatkin tutkimuksen uuden lääkkeen (IND) alaisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tai yliherkkiä kvzartinibille, mannitolille, desitabiinille tai jollekin niiden aineosalle.
• Aiempi quizartinibin käyttö.
• Potilaat, joilla tiedetään hallitsematon keskushermoston leukemia.
• Vain etulinjan kohortille: potilaat, jotka sopivat intensiiviseen kemoterapiaan.
• Potilaat, joilla on elektrolyyttihäiriöitä tutkimukseen tullessa, määriteltiin seuraavasti: Seerumin kalium < 3,5 mEq/l lisäyksestä huolimatta tai > 5,5 mEq/l Seerumin magnesium yli tai alle laitoksen normaalirajan riittävästä hoidosta huolimatta. Seerumin kalsium (korjattu albumiinitasoilla) yli tai alle laitoksen normaalin rajan riittävästä hoidosta huolimatta.
• Potilaat, joilla on tiedossa merkittävä maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa kvzartinibin imeytymistä.
• Potilaat, joilla on jokin muu tunnettu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, diabetes, sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien verenpainetauti, munuaissairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen. Potilaat, jotka saavat aktiivista antineoplastista tai sädehoitoa samanaikaisen pahanlaatuisuuden vuoksi seulonnan aikana. Hyvin hallitun pahanlaatuisen kasvaimen ylläpitohoito, hormonihoito tai steroidihoito on sallittu.
• Potilaat, joilla on tunnettu HIV-infektio.
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen B- tai C-hepatiitti-infektio, lukuun ottamatta potilaita, joiden viruskuormaa ei voida havaita 3 kuukauden sisällä. (B- tai C-hepatiittitestiä ei vaadita ennen tutkimukseen osallistumista). Koehenkilöt, joilla on serologisia todisteita aiemmasta HBV-rokotuksesta [eli hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBs Ag]- ja anti-HBs+], voivat osallistua.
• Potilaat, jotka ovat kuluttaneet greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai Starfruitia 3 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä päivästä 1.
• Sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista: Seulonta-EKG Friderician korjauskaavalla (QTcF) > 450 ms. QTcF-väli lasketaan Friderician korjauskertoimella (QTcF). QTcF johdetaan keskimääräisestä QTcF:stä kolmena kappaleena. Potilaat suljetaan pois, jos heidän QTcF on >= 450. Koehenkilöt, joilla on pidennetty QTcF-aika RBBB:n (oikean nipun haarakatkos) asetuksissa, voivat osallistua lääkärintarkastuksen ja lääkärin hyväksynnän jälkeen. Potilaiden kolmen rinnakkaisen EKG:n RBBB voi osoittaa virheellisesti korjattua QT-ajan (QTc) pidentymistä; siksi tämän tutkimuksen kardiologinen yhteistyökumppani tarkistaa manuaalisesti antaakseen tarkan QTc-lukeman. Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Aiempi tai olemassa oleva pitkäkestoinen kammiotakykardia, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä kammiovärinä tai torsades de pointes -historia. Tunnettu toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos (saattaa olla kelvollinen, jos potilaalla on tällä hetkellä sydämentahdistin). Jatkuva syke < 50/minuutti EKG:ssä ennen sisääntuloa. Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos). Täydellinen vasemman nipun haaralohko. Potilaat, joilla on sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York (NY) Heart Associationin luokka III tai IV. Eteisvärinä dokumentoitu 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, jotka käyttävät aktiivisesti voimakasta CYP3A4:ää indusoivaa lääkitystä.
• Potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa QT/QTc-väliä pidentävillä lääkkeillä tai vahvoilla CYP3A4:n estäjillä, lukuun ottamatta antibiootteja, sienilääkkeitä ja viruslääkkeitä, joita käytetään infektioiden ehkäisyyn tai hoitoon perushoitona, ja muita sellaisia ​​lääkkeitä, joita pidetään ehdottoman välttämättöminä potilaan hoito tai jos tutkija uskoo, että hoidon aloittaminen mahdollisesti QTc-aikaa pidentävällä lääkkeellä (kuten antiemeetillä paitsi proklooriperatsiinilla) on elintärkeää yksittäisen koehenkilön hoidon kannalta tutkimuksen aikana.
• Tunnettu suvussa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
• Potilaat, jotka käyttävät voimakasta CYP3A4-estäjää, suljetaan pois.