Quizartinib, Decitabina e Venetoclax nel trattamento di partecipanti con leucemia mieloide acuta non trattata o recidivata o sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di 1) AML (definizione della classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] di >= 20% di blasti) esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL) o 2) MDS con > 10% di blasti (definita dalla classificazione dell'International Prognostic Scoring System [IPSS]) .
• Per la coorte in prima linea: verranno arruolati pazienti di età >= 60 anni che non sono candidati alla terapia di induzione intensiva e che accettano di ricevere la terapia di combinazione proposta.

• Candidati non considerati per la chemioterapia di induzione della remissione intensiva al momento dell'arruolamento in base a:

  • 75 anni OPPURE

  • < 75 anni di età con almeno 1 dei seguenti:

    • Punteggio di performance status scarso (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) di 2-3.

    • Comorbidità cardiache o polmonari clinicamente significative, come evidenziato da almeno 1 di:

      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 50%.
      • Capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) = < 65% del previsto.
      • Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) = < 65% del previsto.
      • Angina cronica stabile o insufficienza cardiaca congestizia controllata con farmaci.
  • Transaminasi epatiche > 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Altre controindicazioni alla terapia con antracicline (devono essere documentate).
  • Altre comorbilità che il ricercatore giudica incompatibili con la chemioterapia di induzione della remissione intensiva, che deve essere documentata e approvata dal ricercatore principale (PI).
• Pazienti con LMA di nuova diagnosi con cariotipo complesso di rischio scarso e/o delezioni/mutazioni TP53 di età pari o inferiore a 60 anni
• Per la coorte recidivata: pazienti di età >= 18 anni. (I pazienti che sono candidati per la coorte di recidiva verranno arruolati nello studio indipendentemente dalla loro idoneità per la chemioterapia intensiva). (a) I pazienti con LMA recidivante/refrattaria sono idonei se non sono idonei per una terapia potenzialmente curativa come un'efficace terapia di salvataggio o trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che rifiutano queste opzioni al momento dell'arruolamento.
• Individuazione della mutazione FLT3-ITD o delle co-mutazioni FLT3-ITD/TKD nel midollo osseo e/o nei campioni di sangue periferico entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Per la coorte in prima linea: i pazienti devono essere chemonaive, cioè non aver ricevuto alcuna chemioterapia (eccetto hydrea o 1-2 dosi di ara-C per il controllo transitorio dell'iperleucocitosi) per AML o MDS. Potrebbero aver ricevuto trasfusioni, fattori di crescita ematopoietici o vitamine per un disturbo ematologico antecedente (AHD) o per AML. Sono consentite misure precedenti temporanee come aferesi, acido tutto trans retinoico (ATRA), steroidi o idrea durante l'esecuzione di indagini diagnostiche e non conteggiate come salvataggio precedente. La terapia di supporto per MDS (fattori di crescita, trasfusioni) non sarà considerata come terapia precedente per MDS/AML e questi pazienti saranno arruolati nella coorte di prima linea dello studio se sono altrimenti idonei.
• Per la coorte in recidiva: saranno idonei i pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente per LMA o MDS con > 10% di blasti. I pazienti possono aver ricevuto fino a 4 salvataggi precedenti per AML e/o MDS (definiti dalla classificazione IPSS). La precedente terapia per AML o MDS verrà conteggiata come salvataggio precedente. I pazienti che ricevono terapie dirette per MDS considerate non puramente di supporto come HMA, lenalidomide, terapie sperimentali, saranno arruolati nella coorte di salvataggio se sono altrimenti idonei.
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 2 settimane per gli agenti citotossici o di almeno 5 emivite per gli agenti citotossici/non citotossici. L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, opuscoli per investigatori o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo
• L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni: (1) terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC) a discrezione del PI a (2) Uso di una dose di citarabina (fino a 2 g/m^2) o idrossiurea per i pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentita prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia. Questi farmaci saranno registrati nel modulo di case-report.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Valori biochimici sierici con i seguenti limiti, a meno che non siano considerati dovuti a leucemia, emolisi o malattia congenita (creatinina < 1,8 mg/dl, bilirubina totale < 1,8 mg/dL, [siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)] < 2,5 x limite superiore della norma) .
• Conta dei globuli bianchi < 25 x 10^9/L
• I livelli di potassio, magnesio e calcio (normalizzati per l'albumina) dovrebbero rientrare nei limiti normali istituzionali.
• Capacità di assumere farmaci per via orale.
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multigated (MUGA) >= 50%.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni. Gli uomini devono accettare di non generare un figlio e accettare di usare il preservativo se il suo partner è in età fertile.
• Il WOCBP deve utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini con azoospermia non necessitano di contraccezione.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Agenti sperimentali che non sono utilizzati per il trattamento della leucemia di per sé (ad es. profilassi o terapia antinfettiva). Sono consentiti altri studi di terapia di supporto, anche se nell'ambito di un nuovo farmaco sperimentale (IND).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a quizartinib, mannitolo, decitabina o uno qualsiasi dei loro componenti.
• Precedente uso di quizartinib.
• Pazienti con leucemia nota non controllata del SNC.
• Solo per la coorte in prima linea: pazienti idonei per la chemioterapia intensiva.
• Pazienti con anomalie elettrolitiche all'ingresso nello studio definite come segue: Potassio sierico < 3,5 mEq/L nonostante l'integrazione, o > 5,5 mEq/L Magnesio sierico al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata. Calcemia (corretta per i livelli di albumina) al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata.
• Pazienti con compromissione significativa nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di quizartinib.
• - Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o incontrollata, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattie renali o infezioni attive non controllate, che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio. Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati.
• Pazienti con una nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con infezione da epatite B o C positiva nota da sierologia, ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi. (Il test dell'epatite B o C non è richiesto prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè antigene di superficie dell'epatite B [HBs Ag]- e anti-HBs+].
• Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1.
• Funzione cardiaca compromessa inclusa una delle seguenti condizioni: Screening ECG con una formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 450 msec. L'intervallo QTcF sarà calcolato dal fattore di correzione di Fridericia (QTcF). Il QTcF sarà derivato dal QTcF medio in triplicato. Sono esclusi i pazienti con QTcF >= 450. I soggetti con intervallo QTcF prolungato nel contesto di RBBB (blocco di branca destro) possono partecipare previa revisione e approvazione da parte del monitor medico. BBD per gli elettrocardiogrammi triplicati dei pazienti può mostrare un prolungamento dell'intervallo QT (QTc) falsamente corretto; pertanto, il collaboratore di cardiologia per questo studio esaminerà manualmente per fornire una lettura accurata del QTc. Pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Anamnesi o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta che richieda intervento medico. Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare clinicamente significativa o torsione di punta. Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker). Frequenza cardiaca sostenuta <50/minuto all'ECG pre-ingresso. Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare). Blocco di branca sinistro completo. - Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Heart Association classe III o IV. - Fibrillazione atriale documentata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Pazienti che stanno assumendo attivamente un forte farmaco che induce il CYP3A4.
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc o forti inibitori del CYP3A4 ad eccezione di antibiotici, antimicotici e antivirali che sono usati come standard di cura per prevenire o trattare infezioni e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per il cura del soggetto o se lo sperimentatore ritiene che l'inizio della terapia con un farmaco potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTc (come un antiemetico ad eccezione della proclorperazina) sia vitale per la cura di un singolo soggetto durante lo studio.
• Storia familiare nota di sindrome del QT lungo congenita.
• Saranno esclusi i pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4.