Quizartinib, Decitabin und Venetoclax bei der Behandlung von Teilnehmern mit unbehandelter oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Hochrisikosyndrom

Einschlusskriterien:

• Diagnose von 1) AML (World Health Organization [WHO] Klassifikationsdefinition von >= 20 % Blasten) mit Ausnahme von akuter Promyelozytenleukämie (APL) oder 2) MDS mit > 10 % Blasten (definiert durch die Klassifikation des International Prognostic Scoring System [IPSS]) .
• Für die Frontline-Kohorte: Patienten im Alter von >= 60 Jahren, die keine Kandidaten für eine intensive Induktionstherapie sind und der vorgeschlagenen Kombinationstherapie zustimmen, werden aufgenommen.

• Nicht in Betracht gezogene Kandidaten für eine intensive Remissionsinduktionschemotherapie zum Zeitpunkt der Einschreibung, basierend auf ENTWEDER:

  • 75 Jahre ODER

  • < 75 Jahre mit mindestens 1 der folgenden Punkte:

    • Schlechter Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) Score von 2-3.

    • Klinisch signifikante Herz- oder Lungenkomorbiditäten, die sich in mindestens 1 der folgenden Punkte widerspiegeln:

      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = < 50 %.
      • Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) = < 65 % des erwarteten Werts.
      • Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) = < 65 % des erwarteten Werts.
      • Chronische stabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz, die mit Medikamenten kontrolliert wird.
  • Lebertransaminasen > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Andere Kontraindikation(en) für eine Anthrazyklintherapie (muss dokumentiert werden).
  • Andere Begleiterkrankungen, die der Prüfarzt als unvereinbar mit einer intensiven Remissionsinduktionschemotherapie beurteilt, die dokumentiert und vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt werden muss.
• Patienten mit neu diagnostizierter AML mit Karyotyp mit schlechtem Risikokomplex und/oder TP53-Deletionen/-Mutationen, die gleich oder jünger als 60 Jahre alt sind
• Für die Kohorte mit Rückfall: Patienten im Alter von >= 18 Jahren. (Patienten, die Kandidaten für eine Rückfallkohorte sind, werden unabhängig von ihrer Eignung für eine intensive Chemotherapie in die Studie aufgenommen). (a) Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML kommen in Frage, wenn sie nicht für eine potenziell kurative Therapie wie eine wirksame Salvage-Therapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen oder diese Optionen zum Zeitpunkt der Einschreibung ablehnen.
• Nachweis einer FLT3-ITD-Mutation oder FLT3-ITD/TKD-Co-Mutation in Knochenmark- und/oder peripheren Blutproben innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss.
• Für die Frontline-Kohorte: Die Patienten müssen chemonaiv sein, d. h. keine Chemotherapie (außer Hydrea oder 1-2 Dosen ara-C zur vorübergehenden Kontrolle der Hyperleukozytose) für AML oder MDS erhalten haben. Sie haben möglicherweise Transfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Vitamine für eine vorangegangene hämatologische Erkrankung (AHD) oder für AML erhalten. Temporäre Vormaßnahmen wie Apherese, all-trans-Retinsäure (ATRA), Steroide oder Hydrea während der Diagnostik sind erlaubt und werden nicht als vorherige Bergung gezählt. Eine unterstützende Therapie für MDS (Wachstumsfaktoren, Transfusionen) wird nicht als vorherige Therapie für MDS/AML betrachtet und diese Patienten werden in die Frontline-Kohorte der Studie aufgenommen, wenn sie anderweitig geeignet sind.
• Für rezidivierende Kohorten: Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie gegen AML oder MDS mit > 10 % Blasten erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Patienten können bis zu 4 vorherige Bergungen wegen AML und/oder MDS (definiert durch die IPSS-Klassifikation) erhalten haben. Eine frühere Behandlung von AML oder MDS wird als vorherige Bergung gezählt. Patienten, die MDS-gerichtete Therapien erhalten, die als nicht rein unterstützend gelten, wie HMAs, Lenalidomid, Prüftherapien, werden in die Salvage-Kohorte aufgenommen, wenn sie anderweitig geeignet sind.
• In Abwesenheit einer schnell fortschreitenden Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Protokolltherapie mindestens 2 Wochen für zytotoxische Wirkstoffe oder mindestens 5 Halbwertszeiten für zytotoxische/nicht zytotoxische Wirkstoffe. Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüfbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert
• Die Anwendung von Chemotherapeutika oder Antileukämiemitteln ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale (IT) Therapie bei Patienten mit kontrollierter Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) nach Ermessen des PI a (2) Anwendung einer Dosis Cytarabin (bis zu 2 g/m^2) oder Hydroxyharnstoff für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten vier Wochen der Therapie erlaubt. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Biochemische Serumwerte mit den folgenden Grenzwerten, sofern dies nicht aufgrund von Leukämie, Hämolyse oder angeborener Störung in Betracht gezogen wird (Kreatinin < 1,8 mg/dl, Gesamtbilirubin < 1,8 mg/dl, [Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)] < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts) .
• Leukozytenzahl < 25 x 10^9/L
• Die Kalium-, Magnesium- und Calciumspiegel (normalisiert auf Albumin) sollten innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen.
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.
• Basislinie der linksventrikulären Ejektionsfraktion durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA) >= 50 %.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen und sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden, wenn ihre Partnerin gebärfähig ist.
• WOCBP muss geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Schwangerschaftstest im Urin oder Serum negativ.
• Prüfsubstanzen, die nicht zur Behandlung der Leukämie an sich eingesetzt werden (z. antiinfektiöse Prophylaxe oder Therapie) sind erlaubt. Andere Supportive-Care-Studien sind erlaubt, auch wenn sie unter einem Investigational New Drug (IND) stehen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Quizartinib, Mannitol, Decitabin oder einen ihrer Bestandteile.
• Vorherige Anwendung von Quizartinib.
• Patienten mit bekannter unkontrollierter ZNS-Leukämie.
• Nur für Frontline-Kohorte: Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind.
• Patienten mit Elektrolytanomalien bei Studieneintritt wie folgt definiert: Serumkalium < 3,5 mEq/l trotz Supplementierung oder > 5,5 mEq/l Serummagnesium über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung. Serumkalzium (korrigiert um Albuminspiegel) über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung.
• Patienten mit bekannter signifikanter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Quizartinib signifikant verändern können.
• Patienten mit anderen bekannten gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Bluthochdruck, Nierenerkrankungen oder aktive unkontrollierte Infektionen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten. Patienten unter aktiver antineoplastischer oder Strahlentherapie wegen einer gleichzeitigen Malignität zum Zeitpunkt des Screenings. Eine Erhaltungstherapie, Hormontherapie oder Steroidtherapie bei gut kontrollierter Malignität ist erlaubt.
• Patienten mit einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten mit bekannter positiver Hepatitis B- oder C-Infektion durch Serologie, mit Ausnahme von Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten. (Hepatitis B- oder C-Tests sind vor Studieneintritt nicht erforderlich). Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV [d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBs Ag]- und Anti-HBs+] können teilnehmen.
• Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Starfruit konsumiert haben.
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: Screening-EKG mit einer Fridericia-Korrekturformel (QTcF) > 450 ms. Das QTcF-Intervall wird anhand des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) berechnet. Das QTcF wird aus dem durchschnittlichen QTcF in dreifacher Ausfertigung abgeleitet. Patienten mit QTcF >= 450 werden ausgeschlossen. Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall bei RBBB (Rechtsschenkelblock) können nach Überprüfung und Genehmigung durch den medizinischen Monitor teilnehmen. RBBB für Patienten-EKGs in dreifacher Ausfertigung kann eine falsch korrigierte QT (QTc)-Verlängerung zeigen; Daher wird der kardiologische Mitarbeiter für diese Studie manuell überprüfen, um eine genaue Ablesung des QTc zu erhalten. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie, die eine medizinische Intervention erfordert. Jede Vorgeschichte von klinisch signifikantem Kammerflimmern oder Torsades de Pointes. Bekannte Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher trägt). Anhaltende Herzfrequenz von < 50/Minute im Pre-Entry-EKG. Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block). Kompletter Linksschenkelblock. Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV. Vorhofflimmern, dokumentiert innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, die aktiv ein starkes CYP3A4-induzierendes Medikament einnehmen.
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit QT/QTc-verlängernden Arzneimitteln oder starken CYP3A4-Inhibitoren benötigen, mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und antiviralen Arzneimitteln, die als Standardbehandlung zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, und anderen derartigen Arzneimitteln, die als absolut notwendig erachtet werden Betreuung des Probanden oder wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass der Beginn der Therapie mit einem potenziell QTc-verlängernden Medikament (wie Antiemetikum außer Prochlorperazin) für die Betreuung eines einzelnen Probanden während der Studie von entscheidender Bedeutung ist.
• Bekannte Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Patienten, die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, werden ausgeschlossen.