Quizartinib, Decitabine og Venetoclax til behandling af deltagere med ubehandlet eller recidiverende akut myeloid leukæmi eller højrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af 1) AML (World Health Organization [WHO] klassifikationsdefinition på >= 20 % blaster) eksklusiv akut promyelocytisk leukæmi (APL) eller 2) MDS med > 10 % blaster (defineret af International Prognostic Scoring System [IPSS] klassifikation) .
• For frontline kohorte: Patienter i alderen >= 60 år, som ikke er kandidater til intensiv induktionsterapi og accepterer at modtage den foreslåede kombinationsterapi, vil blive tilmeldt.

• Anses ikke for kandidater til intensiv remission induktionskemoterapi på tidspunktet for tilmelding baseret på ENTEN:

  • 75 år ELLER

  • < 75 år med mindst 1 af følgende:

    • Dårlig præstationsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) score på 2-3.

    • Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som afspejlet af mindst 1 af:

      • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) =< 50%.
      • Lungediffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) =< 65 % af forventet.
      • Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) =< 65 % af forventet.
      • Kronisk stabil angina eller kongestiv hjerteinsufficiens kontrolleret med medicin.
  • Levertransaminaser > 3 x øvre normalgrænse (ULN).
  • Andre kontraindikationer til antracyklinbehandling (skal dokumenteres).
  • Anden komorbiditet vurderer investigator uforenelig med intensiv remission induktionskemoterapi, som skal dokumenteres og godkendes af principal investigator (PI).
• Patienter med nyligt diagnosticeret AML med lav risiko kompleks karyotype og/eller TP53 deletioner/mutationer lig med eller yngre end 60 år gamle
• For recidiverende kohorte: Patienter i alderen >= 18 år. (Patienter, der er kandidater til tilbagefaldskohorte, vil blive optaget i undersøgelsen uanset deres egnethed til intensiv kemoterapi). (a) Patienter med recidiverende/refraktær AML er kvalificerede, hvis de ikke er berettigede til potentielt helbredende behandling, såsom effektiv salvage-terapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller som nægter disse muligheder på tidspunktet for tilmelding.
• Påvisning af FLT3-ITD-mutation eller FLT3-ITD/TKD-kommutationer i knoglemarvs- og/eller perifere blodprøver inden for 30 dage før studieindskrivning.
• For frontlinjekohorte: Patienter skal være kemoaktive, dvs. ikke have modtaget nogen kemoterapi (undtagen hydrea eller 1-2 doser ara-C til forbigående kontrol af hyperleukocytose) for AML eller MDS. De kan have modtaget transfusioner, hæmatopoietiske vækstfaktorer eller vitaminer for en antecedent hæmatologisk lidelse (AHD) eller for AML. Midlertidige forudgående foranstaltninger såsom aferese, all-trans-retinsyre (ATRA), steroider eller hydrea, mens diagnostisk oparbejdning udføres, er tilladt og tælles ikke som en forudgående redning. Understøttende behandling for MDS (vækstfaktorer, transfusioner) vil ikke blive betragtet som tidligere behandling for MDS/AML, og disse patienter vil blive tilmeldt studiets frontlinjekohorte, hvis de ellers er kvalificerede.
• For recidiverende kohorte: Patienter, der har modtaget mindst én tidligere behandling for AML eller MDS med > 10 % blaster, vil være kvalificerede. Patienter kan have modtaget op til 4 tidligere redninger for AML og/eller MDS (defineret af IPSS-klassifikationen). Forudgående behandling for AML eller MDS vil blive talt som en forudgående redning. Patienter, der modtager MDS-rettede behandlinger, der anses for ikke at være rent understøttende, såsom HMA'er, lenalidomid, forsøgsbehandlinger, vil blive indskrevet i bjærgningskohorten, hvis de ellers er kvalificerede.
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolterapi være mindst 2 uger for cytotoksiske midler eller mindst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler. Halveringstiden for den pågældende terapi vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet
• Brug af kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser: (1) intratekal (IT) behandling til patienter med kontrolleret centralnervesystem (CNS) leukæmi efter PI a (2) Anvendelse én dosis cytarabin (op til 2 g/m^2) eller hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien og i de første fire uger efter behandlingen. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Serum biokemiske værdier med følgende grænser, medmindre de overvejes på grund af leukæmi, hæmolyse eller medfødt lidelse (kreatinin < 1,8 mg/dl, total bilirubin < 1,8 mg/dL, [serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)] < 2,5 x øvre normalgrænse) .
• Antal hvide blodlegemer < 25 x 10^9/L
• Kalium, magnesium og calcium (normaliseret for albumin) niveauer bør være inden for institutionelle normale grænser.
• Evne til at tage oral medicin.
• Evne til at forstå og give underskrevet informeret samtykke.
• Baseline venstre ventrikulære ejektionsfraktion ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) >= 50%.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage. Mænd skal acceptere ikke at blive far til et barn og acceptere at bruge kondom, hvis hans partner er i den fødedygtige alder.
• WOCBP skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet indtil mindst 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt mænd med azoospermi behøver ikke prævention.
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Undersøgelsesmidler, der ikke anvendes til behandling af leukæmi i sig selv (f. anti-infektiøs profylakse eller terapi) vil være tilladt. Andre undersøgelser af støttende behandling er tilladt, selvom det er under et ny undersøgelsesmedicin (IND).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for quizartinib, mannitol, decitabin eller nogen af ​​deres komponenter.
• Tidligere brug af quizartinib.
• Patienter med kendt ukontrolleret CNS leukæmi.
• Kun for frontlinjekohorte: patienter, der er egnede til intensiv kemoterapi.
• Patienter med elektrolytforstyrrelser ved studiestart defineret som følger: Serumkalium < 3,5 mEq/L trods tilskud eller > 5,5 mEq/L Serummagnesium over eller under den institutionelle normalgrænse trods tilstrækkelig behandling. Serumcalcium (korrigeret for albuminniveauer) over eller under institutionel normalgrænse trods tilstrækkelig behandling.
• Patienter med kendt signifikant svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​quizartinib signifikant.
• Patienter med en hvilken som helst anden kendt samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til diabetes, kardiovaskulær sygdom, herunder hypertension, nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen. Patienter i aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt.
• Patienter med en kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Patienter med kendt positiv hepatitis B- eller C-infektion ved serologi, med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder. (Hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet før studiestart). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV [dvs. hepatitis B overfladeantigen [HBs Ag]- og anti-HBs+] kan deltage.
• Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Starfruit inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der har fået foretaget et større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1.
• Nedsat hjertefunktion inklusive en af ​​følgende: Screening af EKG med en Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 450 msek. QTcF-intervallet vil blive beregnet af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF). QTcF vil blive afledt af den gennemsnitlige QTcF i tre eksemplarer. Patienter udelukkes, hvis de har QTcF >= 450. Forsøgspersoner med forlænget QTcF-interval i indstillingen af ​​RBBB (højre grenblok) kan deltage efter gennemgang og godkendelse af den medicinske monitor. RBBB for patienters tredobbelte EKG'er kan vise falsk korrigeret QT (QTc) forlængelse; derfor vil kardiologisk samarbejdspartner for denne undersøgelse manuelt gennemgå for at give en nøjagtig aflæsning af QTc. Patienter med medfødt langt QT-syndrom. Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi, der kræver medicinsk intervention. Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes. Kendt historie med anden eller tredje grads hjerteblokade (kan være berettiget, hvis patienten i øjeblikket har en pacemaker). Vedvarende hjertefrekvens på < 50/minut på præ-entry EKG. Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok). Komplet venstre grenblok. Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet. Kongestiv hjertesvigt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV. Atrieflimren dokumenteret inden for 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet. Patienter, der aktivt tager en stærk CYP3A4-inducerende medicin.
• Patienter, der kræver behandling med samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet eller stærke CYP3A4-hæmmere med undtagelse af antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler, der anvendes som standardbehandling til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige for pleje af forsøgspersonen, eller hvis investigator mener, at påbegyndelse af behandling med en potentielt QTc-forlængende medicin (såsom anti-emetikum undtagen prochlorperazin) er afgørende for en individuel forsøgspersons pleje under undersøgelsen.
• Kendt familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom.
• Patienter, der er på stærk CYP3A4-hæmmer, vil blive udelukket.