Quizartinib, decitabin a venetoclax při léčbě účastníků s neléčenou nebo recidivující akutní myeloidní leukémií nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza 1) AML (definice klasifikace Světové zdravotnické organizace [WHO] >= 20 % blastů) s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL) nebo 2) MDS s > 10 % blastů (definováno podle klasifikace International Prognostic Scoring System [IPSS]) .
• Pro kohortu v první linii: Zařazeni budou pacienti ve věku >= 60 let, kteří nejsou kandidáty na intenzivní indukční terapii a souhlasí s přijetím navrhované kombinované terapie.

• Nepovažováni za kandidáty pro intenzivní remisní indukční chemoterapii v době zařazení na základě BUĎ:

  • 75 let NEBO

  • < 75 let s alespoň 1 z následujících:

    • Stav špatného výkonu (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) skóre 2-3.

    • Klinicky významné srdeční nebo plicní komorbidity, které se projeví alespoň 1 z:

      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) =< 50 %.
      • Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) = < 65 % očekávané hodnoty.
      • Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) =< 65 % očekávané hodnoty.
      • Chronická stabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání kontrolované léky.
  • Jaterní transaminázy > 3 x horní hranice normálu (ULN).
  • Další kontraindikace antracyklinové terapie (musí být zdokumentovány).
  • Další komorbidita, kterou zkoušející považuje za neslučitelnou s intenzivní remisní indukční chemoterapií, musí být zdokumentována a schválena hlavním zkoušejícím (PI).
• Pacienti s nově diagnostikovanou AML s karyotypem s nízkým rizikovým komplexem a/nebo delecemi/mutacemi TP53 ve věku do 60 let nebo mladší
• Pro kohortu s relapsem: Pacienti ve věku >= 18 let. (Pacienti, kteří jsou kandidáty pro kohortu s relapsem, budou zařazeni do studie bez ohledu na jejich způsobilost k intenzivní chemoterapii). (a) Pacienti s relabující/refrakterní AML jsou způsobilí, pokud nejsou způsobilí pro potenciálně kurativní terapii, jako je účinná záchranná terapie nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk, nebo kteří tyto možnosti v době zařazení odmítají.
• Detekce mutace FLT3-ITD nebo ko-mutací FLT3-ITD/TKD ve vzorcích kostní dřeně a/nebo periferní krve během 30 dnů před zařazením do studie.
• Pro kohortu v první linii: Pacienti musí být chemonaivní, tj. nesmí dostávat žádnou chemoterapii (kromě hydrea nebo 1-2 dávek ara-C pro přechodnou kontrolu hyperleukocytózy) pro AML nebo MDS. Mohli dostávat transfuze, hematopoetické růstové faktory nebo vitaminy pro předchozí hematologickou poruchu (AHD) nebo pro AML. Dočasná předchozí opatření, jako je aferéza, kyselina all-trans-retinová (ATRA), steroidy nebo hydrea, během diagnostického zpracování jsou povolena a nepočítají se jako předchozí záchrana. Podpůrná léčba MDS (růstové faktory, transfuze) nebude považována za předchozí léčbu MDS/AML a tito pacienti budou zařazeni do první kohorty studie, pokud jsou jinak způsobilí.
• Pro kohortu s relapsem: Do zařazení budou zahrnuti pacienti, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii AML nebo MDS s > 10 % blastů. Pacienti mohli dostat až 4 předchozí záchranné operace pro AML a/nebo MDS (definované klasifikací IPSS). Předchozí léčba AML nebo MDS bude považována za předchozí záchranu. Pacienti, kteří dostávají terapie zaměřené na MDS, které nejsou považovány za čistě podpůrné, jako jsou HMA, lenalidomid, výzkumné terapie, budou zařazeni do záchranné kohorty, pokud jsou jinak způsobilí.
• V nepřítomnosti rychle progredujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení protokolární terapie alespoň 2 týdny pro cytotoxická činidla nebo alespoň 5 poločasů pro cytotoxická/necytotoxická činidla. Poločas pro danou terapii bude založen na publikované farmakokinetické literatuře (abstrakty, rukopisy, brožury pro zkoušejícího nebo manuály pro podávání léků) a bude zdokumentován v dokumentu o způsobilosti protokolu
• Během studie není povoleno použití chemoterapeutických nebo antileukemických látek s následujícími výjimkami: (1) intratekální (IT) terapie pro pacienty s řízenou leukémií centrálního nervového systému (CNS) podle uvážení PI a (2) Použití Jedna dávka cytarabinu (až 2 g/m^2) nebo hydroxyurey u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povolena před zahájením studijní terapie a po dobu prvních čtyř týdnů terapie. Tyto léky budou zaznamenány do formuláře kazuistiky.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Biochemické hodnoty v séru s následujícími limity, pokud nejsou uvažovány v důsledku leukémie, hemolýzy nebo vrozené poruchy (kreatinin < 1,8 mg/dl, celkový bilirubin < 1,8 mg/dl, [sérová glutamátpyruvát transamináza (SGPT)] < 2,5 x horní hranice normálu) .
• Počet bílých krvinek < 25 x 10^9/l
• Hladiny draslíku, hořčíku a vápníku (normalizované na albumin) by měly být v rámci ústavních normálních limitů.
• Schopnost užívat perorální léky.
• Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
• Výchozí ejekční frakce levé komory podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigované akvizice (MUGA) >= 50 %.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů. Muži musí souhlasit s tím, že nezplodí dítě, a souhlasit s používáním kondomu, pokud je jeho partnerka v plodném věku.
• WOCBP musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění alespoň 3 měsíce po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako muži s azoospermií antikoncepci nepotřebují.
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Vyšetřovací látky, které se nepoužívají k léčbě leukémie jako takové (např. protiinfekční profylaxe nebo terapie) bude povolena. Jiné studie podpůrné péče jsou povoleny, i když v rámci Investigational New Drug (IND).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na quizartinib, mannitol, decitabin nebo na kteroukoli jejich složku.
• Předchozí užívání quizartinibu.
• Pacienti se známou nekontrolovanou leukémií CNS.
• Pouze pro kohortu v první linii: pacienty, kteří jsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii.
• Pacienti s abnormalitami elektrolytů při vstupu do studie definováni následovně: Sérový draslík < 3,5 mEq/l navzdory suplementaci nebo > 5,5 mEq/l Sérový hořčík nad nebo pod limitem normálního ústavu navzdory adekvátní léčbě. Sérový vápník (upravený na hladiny albuminu) nad nebo pod normálními ústavními limity navzdory adekvátní léčbě.
• Pacienti se známým významným poškozením gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci quizartinibu.
• Pacienti s jakýmkoli jiným známým souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, včetně, ale bez omezení na uvedené, diabetu, kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze, onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolované infekce, které by mohly ohrozit účast ve studii. Pacienti na aktivní antineoplastice nebo radiační terapii pro souběžnou malignitu v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie, hormonální terapie nebo steroidní terapie.
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti se známou pozitivní sérologickou infekcí hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou zátěží do 3 měsíců. (Před vstupem do studie není vyžadováno testování na hepatitidu B nebo C). Mohou se zúčastnit jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV [tj. povrchový antigen hepatitidy B [HBs Ag]- a anti-HBs+].
• Pacienti, kteří konzumovali grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit během 3 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1.
• Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících: Screening EKG s Fridericiovým korekčním vzorcem (QTcF) > 450 ms. Interval QTcF bude vypočítán Fridericiovým korekčním faktorem (QTcF). QTcF bude odvozeno z průměrného QTcF v triplikátech. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají QTcF >= 450. Subjekty s prodlouženým intervalem QTcF při nastavení RBBB (blok pravého raménka raménka) se mohou zúčastnit po kontrole a schválení lékařským monitorem. RBBB pro trojité EKG pacientů může vykazovat falešné korigované prodloužení QT (QTc); proto kardiologický spolupracovník pro tuto studii manuálně zkontroluje, aby poskytl přesné čtení QTc. Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachykardie vyžadující lékařskou intervenci. Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes. Známá anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být vhodná, pokud má pacient v současné době kardiostimulátor). Trvalá srdeční frekvence < 50/min na předvstupním EKG. Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok). Dokončete blok levého svazku. Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris během 6 měsíců před zahájením studie. Městnavé srdeční selhání (CHF) New York (NY) Srdeční asociace třídy III nebo IV. Fibrilace síní dokumentovaná během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří aktivně užívají silné léky indukující CYP3A4.
• Pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu léky, které prodlužují QT/QTc interval, nebo silnými inhibitory CYP3A4 s výjimkou antibiotik, antimykotik a antivirotik, které se používají jako standardní péče k prevenci nebo léčbě infekcí, a dalšími podobnými léky, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o subjekt nebo pokud se zkoušející domnívá, že zahájení terapie potenciálně prodlužujícím QTc medikamentem (jako je antiemetikum kromě prochlorperazinu) je životně důležité pro péči o jednotlivého subjektu během studie.
• Známá rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
• Pacienti, kteří jsou na silném inhibitoru CYP3A4, budou vyloučeni.