Quizartinib, decitabine en venetoclax bij de behandeling van deelnemers met onbehandelde of recidiverende acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Diagnose van 1) AML (classificatiedefinitie van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] van >= 20% blasten) exclusief acute promyelocytische leukemie (APL) of 2) MDS met > 10% blasten (gedefinieerd door de classificatie van het International Prognostic Scoring System [IPSS]) .
• Voor eerstelijns cohort: Patiënten van >= 60 jaar oud die niet in aanmerking komen voor intensieve inductietherapie en ermee instemmen de voorgestelde combinatietherapie te ontvangen, zullen worden ingeschreven.

• Niet beschouwd als kandidaten voor intensieve remissie-inductiechemotherapie op het moment van inschrijving op basis van OFWEL:

  • 75 jaar OF

  • < 75 jaar met ten minste 1 van de volgende:

    • Slechte prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) score van 2-3.

    • Klinisch significante hart- of longcomorbiditeiten, zoals blijkt uit ten minste 1 van:

      • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) =< 50%.
      • Longdiffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) =< 65% van verwacht.
      • Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) =< 65% van verwacht.
      • Chronische stabiele angina of congestief hartfalen onder controle met medicatie.
  • Levertransaminasen > 3 x bovengrens van normaal (ULN).
  • Andere contra-indicatie(s) voor behandeling met anthracycline (moet worden gedocumenteerd).
  • Andere comorbiditeit die de onderzoeker onverenigbaar acht met intensieve remissie-inductiechemotherapie, die moet worden gedocumenteerd en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI).
• Patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML met een laag risico complex karyotype en/of TP53 deleties/mutaties gelijk aan of jonger dan 60 jaar oud
• Voor recidiverend cohort: patiënten >= 18 jaar oud. (Patiënten die kandidaat zijn voor een terugvalcohort zullen in de studie worden opgenomen, ongeacht hun geschiktheid voor intensieve chemotherapie). (a) Patiënten met recidiverende/refractaire AML komen in aanmerking als ze niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve therapie zoals effectieve salvagetherapie of hematopoëtische stamceltransplantatie of die deze opties weigeren op het moment van inschrijving.
• Detectie van FLT3-ITD-mutatie of FLT3-ITD/TKD-co-mutaties in beenmerg en/of perifere bloedmonsters binnen 30 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Voor eerstelijnscohort: Patiënten moeten chemo-naïef zijn, d.w.z. geen chemotherapie hebben gekregen (behalve hydrea of ​​1-2 doses ara-C voor voorbijgaande controle van hyperleukocytose) voor AML of MDS. Ze hebben mogelijk transfusies, hematopoëtische groeifactoren of vitamines gekregen voor een antecedent hematologische aandoening (AHD) of voor AML. Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese, all-trans-retinoïnezuur (ATRA), steroïden of hydrea tijdens diagnostisch onderzoek zijn toegestaan ​​en tellen niet mee als voorafgaande berging. Ondersteunende therapie voor MDS (groeifactoren, transfusies) wordt niet beschouwd als eerdere therapie voor MDS/AML en deze patiënten zullen worden opgenomen in het eerstelijnscohort van de studie als ze anderszins in aanmerking komen.
• Voor recidiverend cohort: Patiënten die ten minste één eerdere behandeling voor AML of voor MDS met > 10% blasten hebben gekregen, komen in aanmerking. Patiënten hebben mogelijk tot 4 eerdere bergingen ontvangen voor AML en/of MDS (gedefinieerd door de IPSS-classificatie). Eerdere therapie voor AML of MDS wordt geteld als eerdere berging. Patiënten die op MDS gerichte therapieën krijgen die als niet puur ondersteunend worden beschouwd, zoals HMA's, lenalidomide, experimentele therapieën, zullen worden opgenomen in het bergingscohort als ze anderszins in aanmerking komen.
• Bij afwezigheid van snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 2 weken zijn voor cytotoxische middelen of ten minste 5 halfwaardetijden voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen. De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, brochures voor onderzoekers of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument van het protocol.
• Het gebruik van chemotherapeutica of antileukemiemiddelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan, met de volgende uitzonderingen: (1) intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), naar goeddunken van de PI a (2) Gebruik van één dosis cytarabine (tot 2 g/m^2) of hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór de start van de studietherapie en gedurende de eerste vier weken van de therapie. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapport.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2.
• Biochemische serumwaarden met de volgende limieten, tenzij beschouwd als gevolg van leukemie, hemolyse of aangeboren aandoening (creatinine < 1,8 mg/dl, totaal bilirubine < 1,8 mg/dL, [serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)] < 2,5 x bovengrens van normaal) .
• Aantal witte bloedcellen < 25 x 10^9/L
• De kalium-, magnesium- en calciumspiegels (genormaliseerd voor albumine) moeten binnen de normale institutionele grenzen blijven.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen.
• Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.
• Baseline linkerventrikelejectiefractie door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) >= 50%.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken en ermee instemmen een condoom te gebruiken als zijn partner in de vruchtbare leeftijd is.
• WOCBP moet geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en mannen met azoöspermie hebben geen anticonceptie nodig.
• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest.
• Onderzoeksmiddelen die niet worden gebruikt voor de behandeling van leukemie op zich (bijv. anti-infectieuze profylaxe of therapie) is toegestaan. Andere onderzoeken naar ondersteunende zorg zijn toegestaan, ook als ze onder een Investigational New Drug (IND) vallen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bekende allergie of overgevoeligheid voor quizartinib, mannitol, decitabine of een van hun bestanddelen.
• Eerder gebruik van quizartinib.
• Patiënten met bekende ongecontroleerde CZS-leukemie.
• Alleen voor eerstelijnscohort: patiënten die geschikt zijn voor intensieve chemotherapie.
• Patiënten met elektrolytenafwijkingen bij aanvang van de studie, gedefinieerd als volgt: Serumkalium < 3,5 mEq/L ondanks suppletie, of > 5,5 mEq/L Serummagnesium boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequate behandeling. Serumcalcium (gecorrigeerd voor albuminespiegels) boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequate behandeling.
• Patiënten met een bekende significante verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van quizartinib significant kan veranderen.
• Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot diabetes, cardiovasculaire aandoeningen inclusief hypertensie, nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen. Patiënten op actieve antineoplastische of bestralingstherapie voor een gelijktijdige maligniteit op het moment van screening. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of therapie met steroïden voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan.
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Patiënten met een bekende positieve hepatitis B- of C-infectie door serologie, met uitzondering van degenen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden. (Hepatitis B- of C-test is niet vereist voorafgaand aan deelname aan de studie). Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBs Ag]- en anti-HBs+] mogen deelnemen.
• Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit hebben geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan.
• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende: Screening-ECG met een Fridericia-correctieformule (QTcF) > 450 msec. Het QTcF-interval wordt berekend door Fridericia's correctiefactor (QTcF). De QTcF zal worden afgeleid van de gemiddelde QTcF in drievoud. Patiënten worden uitgesloten als ze een QTcF >= 450 hebben. Proefpersonen met een verlengd QTcF-interval in de setting van RBBB (rechterbundeltakblok) mogen deelnemen na beoordeling en goedkeuring door de medische monitor. RBBB voor ECG's in drievoud van patiënten kan foutief gecorrigeerde QT (QTc) -verlenging vertonen; daarom zal de Cardiologie-medewerker voor dit onderzoek handmatig beoordelen om een ​​nauwkeurige lezing van de QTc te geven. Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom. Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachycardie die medische interventie vereist. Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes. Bekende voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft). Aanhoudende hartslag van < 50/minuut op pre-entry ECG. Rechter bundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok). Compleet linker bundeltakblok. Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV. Boezemfibrilleren gedocumenteerd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die actief een sterk CYP3A4-inducerend medicijn gebruiken.
• Patiënten die gelijktijdig moeten worden behandeld met geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen of met sterke CYP3A4-remmers, met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen die standaard worden gebruikt om infecties te voorkomen of te behandelen, en andere geneesmiddelen die absoluut essentieel worden geacht voor de zorg voor de proefpersoon of als de onderzoeker van mening is dat het starten van de therapie met een potentieel QTc-verlengende medicatie (zoals een anti-emeticum behalve prochlorperazine) van vitaal belang is voor de zorg van een individuele proefpersoon tijdens het onderzoek.
• Bekende familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom.
• Patiënten die een sterke CYP3A4-remmer gebruiken, worden uitgesloten.