Quizartinib, decitabina y venetoclax en el tratamiento de participantes con leucemia mieloide aguda no tratada o recidivante o síndrome mielodisplásico de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de 1) AML (definición de clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de >= 20 % de blastos) excluyendo leucemia promielocítica aguda (APL) o 2) SMD con > 10 % de blastos (definido por la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica [IPSS]) .
• Para la cohorte de primera línea: se inscribirán los pacientes mayores de 60 años que no sean candidatos para la terapia de inducción intensiva y acepten recibir la terapia de combinación propuesta.

• No se consideraron candidatos para la quimioterapia de inducción de remisión intensiva en el momento de la inscripción en base a YA SEA:

  • 75 años de edad O

  • < 75 años de edad con al menos 1 de los siguientes:

    • Estado funcional deficiente (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) puntuación de 2-3.

    • Comorbilidades cardíacas o pulmonares clínicamente significativas, reflejadas en al menos 1 de:

      • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) =< 50%.
      • Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) = < 65% de lo esperado.
      • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) =< 65% del esperado.
      • Angina crónica estable o insuficiencia cardiaca congestiva controlada con medicación.
  • Transaminasas hepáticas > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
  • Otras contraindicaciones al tratamiento con antraciclinas (deben documentarse).
  • Otra comorbilidad que el investigador juzgue incompatible con la quimioterapia intensiva de inducción a la remisión, que debe ser documentada y aprobada por el investigador principal (PI).
• Pacientes con LMA de nuevo diagnóstico con cariotipo complejo de alto riesgo y/o deleciones/mutaciones de TP53 iguales o menores de 60 años
• Para la cohorte de recaídas: pacientes de edad >= 18 años. (Los pacientes que sean candidatos para la cohorte de recaídas se inscribirán en el estudio independientemente de su aptitud para la quimioterapia intensiva). (a) Los pacientes con LMA recidivante/refractaria son elegibles si no son elegibles para una terapia potencialmente curativa, como una terapia de rescate eficaz o un trasplante de células madre hematopoyéticas, o si rechazan estas opciones en el momento de la inscripción.
• Detección de mutación FLT3-ITD o co-mutaciones FLT3-ITD/TKD en muestras de médula ósea y/o sangre periférica dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Para la cohorte de primera línea: los pacientes deben recibir quimioterapia, es decir, no haber recibido quimioterapia (excepto hydrea o 1 o 2 dosis de ara-C para el control transitorio de la hiperleucocitosis) para la LMA o el SMD. Pueden haber recibido transfusiones, factores de crecimiento hematopoyético o vitaminas por un antecedente de trastorno hematológico (AHD) o por LMA. Se permiten medidas previas temporales como aféresis, ácido transretinoico (ATRA), esteroides o hidra mientras se realiza el estudio de diagnóstico y no cuentan como rescate previo. La terapia de atención de apoyo para MDS (factores de crecimiento, transfusiones) no se considerará como terapia previa para MDS/AML y estos pacientes se inscribirán en la cohorte de primera línea del estudio si son elegibles.
• Para la cohorte en recaída: serán elegibles los pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa para la AML o para SMD con > 10 % de blastos. Los pacientes pueden haber recibido hasta 4 rescates previos para AML y/o MDS (definidos por la clasificación IPSS). La terapia previa para AML o MDS se contará como un rescate previo. Los pacientes que reciben terapias dirigidas a MDS que se consideran no puramente de apoyo, como HMA, lenalidomida, terapias en investigación, se inscribirán en la cohorte de rescate si son elegibles.
• En ausencia de una enfermedad que progrese rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos o de al menos 5 semividas para los agentes citotóxicos/no citotóxicos. La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo.
• No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC) a discreción del PI a (2) Uso Se permite una dosis de citarabina (hasta 2 g/m^2) o hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia. Estos medicamentos se registrarán en el formulario de informe de caso.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2.
• Valores bioquímicos séricos con los siguientes límites a menos que se considere debido a leucemia, hemólisis o trastorno congénito (creatinina < 1,8 mg/dl, bilirrubina total < 1,8 mg/dl, [glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)] < 2,5 x límite superior de lo normal) .
• Recuento de glóbulos blancos < 25 x 10^9/L
• Los niveles de potasio, magnesio y calcio (normalizados para la albúmina) deben estar dentro de los límites normales institucionales.
• Posibilidad de tomar medicación oral.
• Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal por ecocardiograma (ECHO) o adquisición multigated (MUGA) >= 50%.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días. Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo y aceptar usar un condón si su pareja está en edad fértil.
• WOCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres con azoospermia, no requieren anticoncepción.
• Prueba de embarazo en suero o orina negativa.
• Agentes en investigación que no se utilizan para el tratamiento de la leucemia per se (p. profilaxis o terapia antiinfecciosa). Se permiten otros estudios de atención de apoyo, incluso si están bajo un nuevo fármaco en investigación (IND).

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a quizartinib, manitol, decitabina o cualquiera de sus componentes.
• Uso previo de quizartinib.
• Pacientes con leucemia del SNC no controlada conocida.
• Solo para la cohorte de primera línea: pacientes aptos para quimioterapia intensiva.
• Pacientes con anomalías electrolíticas al ingresar al estudio definidas de la siguiente manera: Potasio sérico < 3,5 mEq/L a pesar de la suplementación, o > 5,5 mEq/L de magnesio sérico por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado. Calcio sérico (corregido para los niveles de albúmina) por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado.
• Pacientes con deterioro significativo conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de quizartinib.
• Pacientes con cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente conocida, incluidas, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio. Pacientes con antineoplásico activo o radioterapia por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para la malignidad bien controlada.
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con infección por hepatitis B o C positiva conocida por serología, a excepción de aquellos con carga viral indetectable en los últimos 3 meses. (No se requieren pruebas de hepatitis B o C antes de ingresar al estudio). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB [es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBs Ag]- y anti-HBs+] pueden participar.
• Pacientes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan tenido algún procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del día 1.
• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: ECG de detección con una fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 mseg. El intervalo QTcF se calculará mediante el factor de corrección de Fridericia (QTcF). El QTcF se derivará del QTcF medio por triplicado. Se excluyen los pacientes si tienen QTcF >= 450. Los sujetos con un intervalo QTcF prolongado en el marco de un RBBB (bloqueo de rama derecha) pueden participar previa revisión y aprobación del monitor médico. El BRD para los ECG triplicados de los pacientes puede mostrar una prolongación del intervalo QT (QTc) falsamente corregida; por lo tanto, el colaborador de Cardiología para este estudio revisará manualmente para proporcionar una lectura precisa del QTc. Pacientes con síndrome de QT largo congénito. Antecedentes o presencia de taquicardia ventricular sostenida que requiera intervención médica. Cualquier antecedente de fibrilación ventricular clínicamente significativa o torsades de pointes. Antecedentes conocidos de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos). Frecuencia cardíaca sostenida de < 50/minuto en el ECG previo a la entrada. Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular). Bloqueo completo de rama izquierda. Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) New York (NY) Heart Association clase III o IV. Fibrilación auricular documentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Pacientes que toman activamente un medicamento inductor potente de CYP3A4.
• Pacientes que requieren tratamiento con medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc o inhibidores potentes de CYP3A4, con la excepción de antibióticos, antifúngicos y antivirales que se usan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del sujeto o si el investigador cree que comenzar la terapia con un medicamento potencialmente prolongador del intervalo QTc (como un antiemético excepto la proclorperazina) es vital para el cuidado de un sujeto individual durante el estudio.
• Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito.
• Se excluirán los pacientes que reciben un inhibidor potente de CYP3A4.