Кизартиниб, децитабин и венетоклакс при лечении участников с нелеченым или рецидивирующим острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом высокого риска

Критерии включения:

• Диагноз 1) ОМЛ (определение классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] >= 20% бластов), за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), или 2) МДС с > 10% бластов (определено по классификации Международной системы прогностической оценки [IPSS]) .
• Для передовой когорты: будут включены пациенты в возрасте >= 60 лет, которые не являются кандидатами на интенсивную индукционную терапию и согласны на получение предложенной комбинированной терапии.

• Кандидаты на интенсивную индукционную химиотерапию для индукции ремиссии на момент регистрации не рассматривались на основании ЛИБО:

  • 75 лет ИЛИ

  • < 75 лет, по крайней мере, с одним из следующих признаков:

    • Плохой функциональный статус (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]), оценка 2–3.

    • Клинически значимые сопутствующие заболевания сердца или легких, о чем свидетельствует как минимум 1 из:

      • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) = < 50%.
      • Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) = < 65% от ожидаемой.
      • Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) = < 65% от ожидаемого.
      • Хроническая стабильная стенокардия или застойная сердечная недостаточность, контролируемая медикаментозно.
  • Трансаминазы печени более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН).
  • Другие противопоказания к терапии антрациклинами (должны быть задокументированы).
  • Другое сопутствующее заболевание, которое исследователь считает несовместимым с интенсивной химиотерапией для индукции ремиссии, должно быть задокументировано и одобрено главным исследователем (PI).
• Пациенты с недавно диагностированным ОМЛ с кариотипом низкого риска и/или делециями/мутациями TP53 равны или моложе 60 лет
• Для когорты с рецидивом: пациенты в возрасте >= 18 лет. (Пациенты, являющиеся кандидатами на включение в когорту с рецидивом, будут включены в исследование независимо от их пригодности для интенсивной химиотерапии). (a) Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ имеют право на участие, если они не имеют права на потенциально излечивающую терапию, такую ​​как эффективная спасательная терапия или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или отказываются от этих вариантов на момент включения.
• Обнаружение мутации FLT3-ITD или комутаций FLT3-ITD/TKD в образцах костного мозга и/или периферической крови в течение 30 дней до включения в исследование.
• Для передовой когорты: пациенты должны проходить химиотерапию, т. е. не получать никакой химиотерапии (кроме гидреи или 1-2 доз ara-C для временного контроля гиперлейкоцитоза) по поводу ОМЛ или МДС. Они, возможно, получали переливание крови, гемопоэтические факторы роста или витамины по поводу предшествующего гематологического заболевания (АГС) или ОМЛ. Временные предварительные меры, такие как аферез, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), стероиды или гидреа, во время проведения диагностического исследования разрешены и не считаются предварительным спасением. Поддерживающая терапия МДС (факторы роста, переливания) не будет рассматриваться как предшествующая терапия МДС/ОМЛ, и эти пациенты будут включены в первую группу исследования, если они соответствуют критериям.
• Для когорты с рецидивом: пациенты, получившие хотя бы одно предшествующее лечение ОМЛ или МДС с> 10% бластов, будут иметь право на участие. Пациенты могли получить до 4 предшествующих спасательных операций по поводу ОМЛ и/или МДС (согласно классификации IPSS). Предшествующая терапия ОМЛ или МДС будет считаться предшествующим спасением. Пациенты, которые получают направленную терапию МДС, которая считается не только поддерживающей, например, HMA, леналидомид, экспериментальная терапия, будут включены в когорту спасения, если они соответствуют критериям.
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до времени начала протокольной терапии будет составлять не менее 2 недель для цитотоксических агентов или не менее 5 периодов полувыведения для цитотоксических/нецитотоксических агентов. Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основываться на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры для исследователей или руководства по введению лекарств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола.
• Использование химиотерапевтических или противолейкозных препаратов не допускается во время исследования, за следующими исключениями: (1) интратекальная (ИТ) терапия у пациентов с контролируемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС) по усмотрению ИП a (2) Использование одной дозы цитарабина (до 2 г/м^2) или гидроксимочевины для пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешается до начала исследуемой терапии и в течение первых четырех недель терапии. Эти лекарства будут зарегистрированы в форме истории болезни.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Биохимические показатели сыворотки со следующими пределами, если только они не связаны с лейкемией, гемолизом или врожденным заболеванием (креатинин < 1,8 мг/дл, общий билирубин < 1,8 мг/дл, [глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)] < 2,5 x верхний предел нормы) .
• Количество лейкоцитов < 25 x 10^9/л
• Уровни калия, магния и кальция (нормализованные по альбумину) должны быть в пределах установленной нормы.
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Способность понимать и давать подписанное информированное согласие.
• Исходная фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сбора данных (MUGA) >= 50%.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней. Мужчины должны согласиться не быть отцом ребенка и согласиться использовать презерватив, если его партнерша имеет детородный потенциал.
• WOCBP должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности, по крайней мере, в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность.
• Исследовательские агенты, которые не используются для лечения лейкемии как таковой (например, противоинфекционная профилактика или терапия) будут разрешены. Разрешены другие исследования по поддерживающей терапии, даже если они проводятся в рамках исследования нового лекарственного средства (IND).

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к квизартинибу, манниту, децитабину или любому из их компонентов.
• Предшествующее использование квизартиниба.
• Пациенты с известным неконтролируемым лейкозом ЦНС.
• Только для передовой когорты: пациенты, которым показана интенсивная химиотерапия.
• Пациенты с нарушениями электролитного баланса при включении в исследование определялись следующим образом: уровень калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л, несмотря на прием добавок, или > 5,5 мэкв/л уровень магния в сыворотке выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение. Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на уровень альбумина) выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение.
• Пациенты с известными значительными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию квизартиниба.
• Пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию, заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании. Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Допускается поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемом злокачественном новообразовании.
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с подтвержденной серологически положительной инфекцией гепатита В или С, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев. (Тестирование на гепатит B или C не требуется перед включением в исследование). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против HBV [т.е. поверхностный антиген гепатита B [HBs Ag]- и анти-HBs+] могут участвовать.
• Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня.
• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего: Скрининговая ЭКГ с формулой коррекции Фридериции (QTcF)> 450 мс. Интервал QTcF будет рассчитываться с помощью поправочного коэффициента Фридериции (QTcF). QTcF будет получен из среднего значения QTcF в трех экземплярах. Пациенты исключаются, если у них QTcF >= 450. Субъекты с удлиненным интервалом QTcF в условиях БПНПГ (блокада правой ножки пучка Гиса) могут участвовать после проверки и одобрения медицинским наблюдателем. БПНПГ для трех повторных ЭКГ пациентов может показать ложно скорректированное удлинение интервала QT (QTc); поэтому сотрудник-кардиолог в этом исследовании будет вручную проверять, чтобы обеспечить точное чтение QTc. Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. История или наличие устойчивой желудочковой тахикардии, требующей медицинского вмешательства. Любая история клинически значимой фибрилляции желудочков или torsades de pointes. Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор). Устойчивая частота сердечных сокращений < 50 в минуту на ЭКГ перед входом. Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада). Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Сердечная ассоциация класса III или IV. Мерцательная аритмия, зарегистрированная в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, которые активно принимают сильнодействующие препараты, индуцирующие CYP3A4.
• Пациенты, которым требуется лечение сопутствующими препаратами, удлиняющими интервал QT/QTc, или сильными ингибиторами CYP3A4, за исключением антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов, которые используются в качестве стандарта для профилактики или лечения инфекций, и других подобных препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для уход за субъектом или если исследователь считает, что начало терапии потенциально удлиняющим интервал QTc препаратом (например, противорвотным, за исключением прохлорперазина) имеет жизненно важное значение для ухода за отдельным субъектом во время исследования.
• Известный семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
• Пациенты, принимающие сильный ингибитор CYP3A4, будут исключены.