Quizartinibe, Decitabina e Venetoclax no Tratamento de Participantes com Leucemia Mielóide Aguda Não Tratada ou Recidivante ou Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de 1) LMA (definição de classificação da Organização Mundial da Saúde [OMS] de >= 20% de blastos) excluindo leucemia promielocítica aguda (APL) ou 2) MDS com > 10% de blastos (definido pela classificação do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica [IPSS]) .
• Para coorte de linha de frente: pacientes com idade >= 60 anos que não são candidatos à terapia de indução intensiva e concordam em receber a terapia de combinação proposta serão incluídos.

• Não considerados candidatos para quimioterapia de indução de remissão intensiva no momento da inscrição com base em:

  • 75 anos OU

  • < 75 anos de idade com pelo menos 1 dos seguintes:

    • Pontuação de status de baixo desempenho (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) de 2-3.

    • Comorbidades cardíacas ou pulmonares clinicamente significativas, refletidas por pelo menos 1 de:

      • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) =< 50%.
      • Capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) =< 65% do esperado.
      • Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) =< 65% do esperado.
      • Angina crônica estável ou insuficiência cardíaca congestiva controlada com medicamentos.
  • Transaminases hepáticas > 3 x limite superior da normalidade (LSN).
  • Outra(s) contraindicação(ões) à terapia com antraciclina (devem ser documentadas).
  • Outra comorbidade que o investigador julgue incompatível com quimioterapia de indução de remissão intensiva, que deve ser documentada e aprovada pelo investigador principal (PI).
• Pacientes com LMA recém-diagnosticada com cariótipo complexo de baixo risco e/ou deleções/mutações TP53 iguais ou menores de 60 anos
• Para coorte recaída: Pacientes com idade >= 18 anos. (Os pacientes candidatos à coorte de recaída serão incluídos no estudo independentemente de sua aptidão para quimioterapia intensiva). (a) Os pacientes com LMA recidivante/refratária são elegíveis se não forem elegíveis para terapia potencialmente curativa, como terapia de resgate eficaz ou transplante de células-tronco hematopoiéticas ou que recusarem essas opções no momento da inscrição.
• Detecção de mutação FLT3-ITD ou comutações FLT3-ITD/TKD na medula óssea e/ou amostras de sangue periférico dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo.
• Para coorte de linha de frente: os pacientes devem ser quimioativos, ou seja, não ter recebido qualquer quimioterapia (exceto hidréia ou 1-2 doses de ara-C para controle transitório de hiperleucocitose) para LMA ou SMD. Eles podem ter recebido transfusões, fatores de crescimento hematopoiéticos ou vitaminas para um distúrbio hematológico antecedente (AHD) ou para LMA. Medidas prévias temporárias, como aférese, ácido all-trans-retinóico (ATRA), esteróides ou hidréia, enquanto a investigação diagnóstica está sendo realizada, são permitidas e não contam como salvamento prévio. A terapia de suporte para MDS (fatores de crescimento, transfusões) não será considerada como terapia prévia para MDS/AML e esses pacientes serão inscritos na coorte de linha de frente do estudo se forem elegíveis.
• Para coorte recaída: Os pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior para AML ou para MDS com > 10% de blastos serão elegíveis. Os pacientes podem ter recebido até 4 salvamentos anteriores para AML e/ou MDS (definido pela classificação IPSS). A terapia anterior para AML ou MDS será contada como um salvamento anterior. Os pacientes que recebem terapias direcionadas para MDS consideradas não puramente de suporte, como HMAs, lenalidomida, terapias em investigação, serão inscritos na coorte de resgate se forem elegíveis.
• Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da terapia de protocolo será de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos ou de pelo menos 5 meias-vidas para agentes citotóxicos/não citotóxicos. A meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, folhetos do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo
• O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo com as seguintes exceções: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia controlada do sistema nervoso central (SNC) a critério do PI a (2) Uso de uma dose de citarabina (até 2 g/m^2) ou hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras quatro semanas de terapia. Esses medicamentos serão registrados no formulário de relato de caso.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Valores bioquímicos séricos com os seguintes limites, a menos que considerados devido a leucemia, hemólise ou distúrbio congênito (creatinina < 1,8 mg/dl, bilirrubina total < 1,8 mg/dl, [transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)] < 2,5 x limite superior do normal) .
• Contagem de glóbulos brancos < 25 x 10^9/L
• Os níveis de potássio, magnésio e cálcio (normalizados para albumina) devem estar dentro dos limites normais institucionais.
• Capacidade de tomar medicação oral.
• Capacidade de entender e fornecer consentimento informado assinado.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo basal por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA) >= 50%.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias. Os homens devem concordar em não ter filhos e concordar em usar preservativo se sua parceira tiver potencial para engravidar.
• WOCBP deve usar método(s) apropriado(s) de contracepção. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens com azoospermia, não requerem contracepção.
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo.
• Agentes experimentais que não são usados ​​para o tratamento da leucemia per se (por exemplo, profilaxia anti-infecciosa ou terapia) serão permitidos. Outros estudos de cuidados de suporte são permitidos, mesmo sob um novo medicamento em investigação (IND).

Critério de exclusão:

• Doentes com alergia ou hipersensibilidade conhecida ao quizartinib, manitol, decitabina ou a qualquer um dos seus componentes.
• Uso prévio de quizartinibe.
• Pacientes com leucemia do SNC não controlada conhecida.
• Somente para coorte de linha de frente: pacientes aptos para quimioterapia intensiva.
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas no início do estudo definidas da seguinte forma: Potássio sérico < 3,5 mEq/L apesar da suplementação, ou > 5,5 mEq/L Magnésio sérico acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado. Cálcio sérico (corrigido para os níveis de albumina) acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado.
• Doentes com compromisso significativo conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de quizartinib.
• Pacientes com qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante conhecida, incluindo, entre outros, diabetes, doença cardiovascular, incluindo hipertensão, doença renal ou infecção ativa não controlada, que possa comprometer a participação no estudo. Pacientes em terapia antineoplásica ou radioterapia ativa para malignidade concomitante no momento da triagem. A terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidade bem controlada é permitida.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com infecção sabidamente positiva para hepatite B ou C por sorologia, exceto aqueles com carga viral indetectável em 3 meses. (O teste de hepatite B ou C não é necessário antes da entrada no estudo). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação anterior para HBV [isto é, antígeno de superfície da hepatite B [HBs Ag]- e anti-HBs+] podem participar.
• Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou Carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do dia 1.
• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: ECG de triagem com uma fórmula de correção de Fridericia (QTcF) > 450 mseg. O intervalo QTcF será calculado pelo fator de correção de Fridericia (QTcF). O QTcF será derivado do QTcF médio em triplicado. Os pacientes são excluídos se tiverem QTcF >= 450. Indivíduos com intervalo QTcF prolongado na configuração de BRD (bloqueio de ramo direito) podem participar mediante revisão e aprovação do monitor médico. RBBB para EKGs em triplicado dos pacientes pode mostrar prolongamento falso do QT corrigido (QTc); portanto, o colaborador de Cardiologia para este estudo revisará manualmente para fornecer uma leitura precisa do QTc. Pacientes com síndrome do QT longo congênito. História ou presença de taquicardia ventricular sustentada requerendo intervenção médica. Qualquer história de fibrilação ventricular clinicamente significativa ou torsades de pointes. História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente tiver atualmente um marca-passo). Frequência cardíaca sustentada < 50/min no ECG pré-entrada. Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular). Bloqueio de ramo esquerdo completo. Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) New York (NY) Heart Association classe III ou IV. Fibrilação atrial documentada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Pacientes que estão tomando ativamente uma forte medicação indutora do CYP3A4.
• Pacientes que necessitam de tratamento concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc ou fortes inibidores do CYP3A4, com exceção de antibióticos, antifúngicos e antivirais usados ​​como padrão de cuidado para prevenir ou tratar infecções e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito ou se o investigador acreditar que iniciar a terapia com um medicamento potencialmente prolongador do intervalo QTc (como antiemético, exceto proclorperazina) é vital para o cuidado de um sujeito individual durante o estudo.
• História familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo.
• Serão excluídos os doentes que estejam a tomar um forte inibidor do CYP3A4.