Kwizartinib, decytabina i wenetoklaks w leczeniu uczestników z nieleczoną lub nawrotową ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie 1) AML (definicja klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] >= 20% blastów) z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL) lub 2) MDS z > 10% blastów (zgodnie z klasyfikacją International Prognostic Scoring System [IPSS]) .
• Dla kohorty pierwszej linii: Pacjenci w wieku >= 60 lat, którzy nie są kandydatami do intensywnej terapii indukcyjnej i wyrażą zgodę na otrzymanie proponowanej terapii skojarzonej, zostaną włączeni.

• Nieuwzględniani kandydaci do chemioterapii indukującej intensywną remisję w momencie rejestracji w oparciu o JEDNAK:

  • 75 lat LUB

  • < 75 lat z co najmniej 1 z następujących kryteriów:

    • Zły stan sprawności (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) wynik 2-3.

    • Klinicznie istotne choroby współistniejące serca lub płuc, na co wskazuje co najmniej 1 z:

      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 50%.
      • Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) =< 65% oczekiwanej.
      • Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) =< 65% oczekiwanej.
      • Przewlekła stabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca kontrolowana lekami.
  • Transaminazy wątrobowe > 3 x górna granica normy (GGN).
  • Inne przeciwwskazania do leczenia antracyklinami (należy udokumentować).
  • Inne choroby współistniejące, które badacz uzna za niezgodne z chemioterapią indukującą intensywną remisję, które muszą być udokumentowane i zatwierdzone przez głównego badacza (PI).
• Pacjenci z nowo rozpoznaną AML z kariotypem o niskim ryzyku i/lub delecjami/mutacjami TP53 w wieku do 60 lat
• Dla kohorty z nawrotem choroby: Pacjenci w wieku >= 18 lat. (Pacjenci, którzy są kandydatami do kohorty nawrotów, zostaną włączeni do badania niezależnie od ich zdolności do intensywnej chemioterapii). (a) Pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie AML kwalifikują się, jeśli nie kwalifikują się do potencjalnie leczniczej terapii, takiej jak skuteczna terapia ratunkowa lub przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub którzy odrzucają te opcje w momencie rejestracji.
• Wykrycie mutacji FLT3-ITD lub mutacji FLT3-ITD/TKD w próbkach szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Dla kohorty pierwszej linii: Pacjenci muszą być poddawani chemioterapii, tj. nie otrzymywać żadnej chemioterapii (z wyjątkiem hydrea lub 1-2 dawek ara-C w celu przejściowej kontroli hiperleukocytozy) z powodu AML lub MDS. Mogli otrzymywać transfuzje, hematopoetyczne czynniki wzrostu lub witaminy z powodu wcześniejszego zaburzenia hematologicznego (AHD) lub AML. Tymczasowe środki wstępne, takie jak afereza, kwas all-trans-retinowy (ATRA), sterydy lub hydrea podczas wykonywania badań diagnostycznych są dozwolone i nie są liczone jako wcześniejsze działania ratunkowe. Terapia wspomagająca MDS (czynniki wzrostu, transfuzje) nie będzie traktowana jako wcześniejsza terapia MDS/AML, a pacjenci ci zostaną włączeni do kohorty pierwszej linii badania, jeśli kwalifikują się z innych powodów.
• Dla kohorty z nawrotem: Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię AML lub MDS z > 10% blastów, będą kwalifikowani. Pacjenci mogli otrzymać do 4 wcześniejszych zabiegów ratujących życie z powodu AML i/lub MDS (określonych według klasyfikacji IPSS). Wcześniejsza terapia AML lub MDS będzie liczona jako wcześniejsze wyleczenie. Pacjenci, którzy otrzymują terapie ukierunkowane na MDS, które nie są uważane za czysto wspomagające, takie jak HMA, lenalidomid, terapie eksperymentalne, zostaną włączeni do kohorty ratunkowej, jeśli kwalifikują się z innych powodów.
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do czasu rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem będzie wynosił co najmniej 2 tygodnie dla środków cytotoksycznych lub co najmniej 5 okresów półtrwania dla środków cytotoksycznych/niecytotoksycznych. Okres półtrwania dla danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczeniach, manuskryptach, broszurach badacza lub instrukcjach podawania leku) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikującym do protokołu
• Stosowanie środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych jest niedozwolone podczas badania z następującymi wyjątkami: (1) terapia dokanałowa (IT) u pacjentów z kontrolowaną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) według uznania PI a (2) Stosowanie jednej dawki cytarabiny (do 2 g/m2) lub hydroksymocznika pacjentom z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i przez pierwsze cztery tygodnie terapii. Leki te zostaną odnotowane w karcie przypadku.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Wartości biochemiczne w surowicy z następującymi wartościami granicznymi, chyba że uważa się, że są spowodowane białaczką, hemolizą lub wadą wrodzoną (kreatynina < 1,8 mg/dl, bilirubina całkowita < 1,8 mg/dl, [transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy (SGPT)] < 2,5 x górna granica normy) .
• Liczba białych krwinek < 25 x 10^9/L
• Stężenia potasu, magnezu i wapnia (znormalizowane dla albumin) powinny mieścić się w normie obowiązującej w danej placówce.
• Możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Umiejętność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody podpisanej.
• Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA) >= 50%.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni. Mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą ojcem dziecka i zgodzić się na użycie prezerwatywy, jeśli jego partnerka może zajść w ciążę.
• WOCBP musi stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować adekwatną metodę unikania ciąży przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
• Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy.
• Czynniki badawcze, które nie są stosowane w leczeniu białaczki per se (np. profilaktyka lub terapia przeciwinfekcyjna) będą dozwolone. Dozwolone są inne badania dotyczące opieki podtrzymującej, nawet jeśli są objęte badaniem nowego leku (Investigational New Drug, IND).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na kwizartinib, mannitol, decytabinę lub którykolwiek z ich składników.
• Wcześniejsze stosowanie quizartinibu.
• Pacjenci z rozpoznaną niekontrolowaną białaczką OUN.
• Tylko dla kohorty pierwszej linii: pacjenci, którzy nadają się do intensywnej chemioterapii.
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi w momencie włączenia do badania, definiowani w następujący sposób: Stężenie potasu w surowicy < 3,5 mEq/l pomimo suplementacji lub > 5,5 mEq/l Stężenie magnezu w surowicy powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce, pomimo odpowiedniego postępowania. Stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem poziomów albumin) powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce pomimo odpowiedniego postępowania.
• Pacjenci ze stwierdzonymi istotnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie kwizartinibu.
• Pacjenci z innymi znanymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi stanami medycznymi, w tym między innymi cukrzycą, chorobami układu krążenia, w tym nadciśnieniem, chorobą nerek lub czynną niekontrolowaną infekcją, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu. Pacjenci poddawani aktywnej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii z powodu współistniejącego nowotworu złośliwego w czasie badania przesiewowego. Terapia podtrzymująca, hormonoterapia lub steroidoterapia w przypadku dobrze kontrolowanego nowotworu jest dozwolona.
• Pacjenci ze znanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci z potwierdzonym serologicznie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy. (Przed przystąpieniem do badania nie jest wymagane badanie na zapalenie wątroby typu B lub C). Osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV [tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBs Ag]- i anty-HBs+] mogą uczestniczyć.
• Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub starfruit w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1.
• Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych: Badanie przesiewowe EKG z formułą korekcji Fridericia (QTcF) > 450 ms. Odstęp QTcF zostanie obliczony przy użyciu współczynnika korygującego Fridericia (QTcF). QTcF zostanie wyprowadzony ze średniego QTcF w trzech powtórzeniach. Pacjenci są wykluczani, jeśli mają QTcF >= 450. Osoby z wydłużonym odstępem QTcF w przebiegu RBBB (blok prawej odnogi pęczka Hisa) mogą uczestniczyć po ocenie i zatwierdzeniu przez monitora medycznego. RBBB dla potrójnych EKG pacjentów może wykazywać fałszywie skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc); dlatego współpracownik kardiologii w tym badaniu dokona ręcznego przeglądu, aby zapewnić dokładny odczyt QTc. Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Historia lub obecność utrzymującego się częstoskurczu komorowego wymagającego interwencji medycznej. Każda historia klinicznie istotnego migotania komór lub torsades de pointes w wywiadzie. Znana historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może kwalifikować się, jeśli pacjent ma obecnie rozrusznik serca). Utrzymująca się częstość akcji serca < 50/min na zapisie EKG przed wejściem. Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok lewej przedniej odnogi (blok dwuwiązkowy). Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wg New York (NY) Heart Association klasy III lub IV. Migotanie przedsionków udokumentowane w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci, którzy aktywnie przyjmują leki silnie indukujące CYP3A4.
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia lekami wydłużającymi odstęp QT/QTc lub silnymi inhibitorami CYP3A4, z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych, które są standardowo stosowane w profilaktyce lub leczeniu zakażeń oraz innymi lekami, które są uważane za bezwzględnie opieki nad pacjentem lub jeśli Badacz uważa, że ​​rozpoczęcie leczenia lekiem potencjalnie wydłużającym odstęp QTc (takim jak środek przeciwwymiotny z wyjątkiem prochlorperazyny) jest niezbędne dla indywidualnej opieki nad pacjentem podczas badania.
• Znana rodzinna historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT.
• Pacjenci stosujący silny inhibitor CYP3A4 zostaną wykluczeni.