第 3 世代 CAR を発現する T 細胞による再発性または難治性の CD19+ リンパ系疾患患者の治療

包含基準:

Stratum I/II (大人):

• 18歳以上の患者で確認されたCD19+ ALL、CLL、DLBCL、FLまたはMCL
• ALL (Ph+ および Ph-): 細胞診およびフローサイトメトリー (FACS) によって確認された CD19+ ALL および

• -再発または難治性疾患（最小残存病変（MRD）レベル> 10^-3の「分子再発」を含む） 2週間以上離れた2つの機会で再発した悪性細胞でのCD19発現が確認されている

  • -同種幹細胞移植（alloSCT）後の再発（CAR T細胞注入時の同種SCTから6か月以上）または
  • 2ライン以上の治療後にMRDレベル<10^-3を達成できない再発または
  • -2ライン以上の治療後に完全寛解（CR）を達成しないことによって定義される一次難治性

• CLL/NHL: 確認された CD19+ CLL/NHL (CLL、DLBCL、FL、または MCL を含む)

  • 以下の治療が必要なCLL：

    1. -化学免疫療法終了後の早期再発（2年以内）または化学免疫療法不応症に加えて、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）およびB細胞リンパ腫2阻害剤（BCL-2i）の両方の失敗または不耐性または
    2. 同種SCT後の再発、標準的介入（ドナーリンパ球注入（DLI）、CD20抗体、化学免疫療法）に不適格または難治性

  • 以下を含む DLBCL:

    1. -化学免疫療法の2番目以降のラインに対する抵抗性または
    2. -自家幹細胞移植（autoSCT）後の再発に加えて、alloSCTの不適格（サルベージ化学免疫療法の1つのラインに対する難治性を含む）または
    3. alloSCT後の再発

  • 以下の治療が必要な FL：

    1. -化学免疫療法後2年未満の再発および自家幹細胞移植（autoSCT）の不適格または失敗、およびイデラリシブの不適格または失敗または
    2. 同種SCT後の再発、標準的な介入（DLI、CD20抗体、化学免疫療法）に不適格または難治性

  • MCL と:

    1. -標準的な一次治療後の再発およびBTKi救援療法の不適格または失敗または
    2. -alloSCT後の再発およびBTKi救援療法の不適格または失敗
• 登録時に測定可能な疾患/MRD
• -平均余命は12週間以上
• -スクリーニング時のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2

• 適切な臓器機能:

  • -腎機能として定義される：≤2 x ULNの血清クレアチニンまたは推定糸球体濾過率（eGFR）≥30 mL /分/ 1.73 m^2
  • 肝機能は次のように定義されます：
  • ALT ≤ それぞれの年齢のULNの5倍
  • -ギルバート・ミューレングラハト症候群（総ビリルビンが≤3.0 x ULNおよび直接ビリルビン≤1.5 x ULNの場合に含まれる場合があります）または肝外疾患（例： 慢性溶血性貧血）
  • 肺予備能の最小レベルは、≤ グレード 1 の呼吸困難および室内空気で > 90% のパルス酸素化として定義されます
  • -血行動態の安定性と左心室駆出率（LVEF）が40％以上（心エコー図で確認）
  • -絶対好中球数（ANC）≧500/mm3
  • -絶対リンパ球数（ALC）≧100/mm3
• 出産の可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性と定義）およびすべての男性参加者は、CD19.CAR T細胞療法後1年間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 治験の性質と治験に関連する手続きを理解する能力
• 書面によるインフォームドコンセントは、スクリーニング手順の前に取得する必要があります

層 III (小児および青年の ALL):

• -スクリーニング時の3歳以上から18歳未満の年齢
• CD19+ ALL (Ph+ および Ph-) は、細胞診およびフローサイトメトリー (FACS) によって確認され、かつ

• -再発または難治性疾患（ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）MRD> 10^-3による「分子再発」を含む） 2週間以上離れた2回）再発の悪性細胞でCD19発現が確認されている

  • -同種SCT後の再発（CAR T細胞注入時に同種SCTから6か月以上）または
  • 2ライン以上の治療後にMRDレベル<10^-3を達成できない再発または
  • 2 ライン以上の治療後に CR を達成しないことによって定義される一次難治性
• 登録時に測定可能な疾患/MRD
• -平均余命は12週間以上
• -スクリーニング時のECOGパフォーマンスステータス≤2（年齢≥16歳）またはランスキーパフォーマンスステータス≥50（年齢<16歳）

• 適切な臓器機能:

  • -血清クレアチニンクリアランス≧30 mL /分/ 1.73として定義される腎機能 m^2
  • 肝機能は次のように定義されます：
  • ALT ≤ それぞれの年齢のULNの5倍
  • ビリルビン≦2.0mg/dl。ただし、ギルバート・ミューレングラハト症候群または肝外疾患（例： 慢性溶血性貧血）
  • 肺予備能の最小レベルは、≤ グレード 1 の呼吸困難および室内空気で > 90% のパルス酸素化として定義されます
  • -血行動態の安定性とLVEF ≥ 40％または心エコー図で確認された短縮率> 29％
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC≧100/mm3
• 出産の可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性と定義）および思春期後の男性の参加者は、CD19.CAR T細胞療法後1年間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• スクリーニング手順の前に、研究患者および/または法定代理人の書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります

除外基準:

Stratum I/II (大人):

• 以下の医薬品は除外されます。

  • -CAR T細胞輸血時の≤30 mgプレドニゾロン/日または同等物を除く免疫抑制薬
  • -化学療法および免疫療法を含むブリッジング/維持療法は、白血球アフェレーシスの2週間以上前に停止する必要がありますが、白血球アフェレーシスとリンパ除去の間は継続できます
• 髄腔内化学療法はいつでも可能ですが、CD19.CAR T細胞輸血後14日までのリンパ球除去中はできません
• -CD19.CAR T細胞注入の6週間以上前にDLIを完了する必要があります
• 血色/急性または慢性の移植片対宿主病 (GvHD)
• コントロールされていない活動性のB型またはC型肝炎
• HIV陽性
• コントロールされていない急性の生命を脅かす細菌、ウイルスまたは真菌感染症
• 重篤な合併症（例： コントロールされていない動脈性高血圧症、心不全、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) III-IV、コントロールされていない真性糖尿病、コントロールされていない高脂血症)
• -スクリーニング前3か月以内の不安定狭心症および/または心筋梗塞
• 以前または同時の悪性腫瘍。

次の例外は除外基準を構成しません。

• -適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌（研究に参加する前に適切な創傷治癒が必要です）
• -子宮頸部または乳房の上皮内癌、再発の証拠なしに治癒的に治療された 研究の3年以上前
• 進行性B細胞リンパ腫に変化したCLLまたはFL

• -5年以上完全寛解している原発性悪性腫瘍

  • 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性
  • 細胞製品の賦形剤に対する不耐性
  • -スクリーニング時のALL患者におけるアクティブな中枢神経系（CNS）の関与は除外基準ではありませんが、臨床スクリーニング（d-14）でCNS 3ステータスの患者はCD19の対象外です.CAR T細胞輸血
  • -スクリーニング時の別の臨床試験への参加

層 III (小児および青年の ALL):

• 以下の医薬品は除外されます。

  • CD19.CAR T 細胞輸血時のプレドニゾロンと同等の < 0.5 mg/d*kg 体重 (BW) を除く免疫抑制薬
  • -化学療法および免疫療法を含むブリッジング/維持療法は、白血球アフェレーシスの2週間以上前に停止する必要がありますが、白血球アフェレーシスとリンパ除去の間は継続できます
• 髄腔内化学療法はいつでも可能ですが、CD19.CAR T細胞輸血後14日までのリンパ球除去中はできません
• -CD19.CAR T細胞注入の6週間以上前にDLIを完了する必要があります
• 華やか/急性または慢性 GvHD
• コントロールされていない活動性のB型またはC型肝炎
• HIV陽性
• コントロールされていない急性の生命を脅かす細菌、ウイルスまたは真菌感染症
• 重篤な合併症（例： 生命を制限する遺伝性疾患）。 ダウン症の患者は除外されません。
• 以前または同時の悪性腫瘍。

次の例外は、除外基準を構成しません。

• CD19+急性リンパ性白血病に変化したリンパ芽球性リンパ腫

• -5年以上完全寛解している原発性悪性腫瘍

  • 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性
  • 細胞製品の賦形剤に対する不耐性
  • -スクリーニング時のアクティブなCNS関与は除外基準ではありませんが、臨床スクリーニングでCNS 3ステータスの患者（d-14）はCD19の対象外です.CAR T細胞輸血
  • -スクリーニング時の別の臨床試験への参加