用表达第三代 CAR 的 T 细胞治疗复发性或难治性 CD19+ 淋巴病患者

纳入标准：

第一层/第二层（成人）：

• ≥ 18 岁患者中确诊的 CD19+ ALL、CLL、DLBCL、FL 或 MCL
• ALL（Ph+ 和 Ph-）：通过细胞学和流式细胞术 (FACS) 确认为 CD19+ ALL，并且

• 复发或难治性疾病（包括“分子复发”，微小残留病 (MRD) 水平 > 10^-3，两次间隔 > 2 周），复发时恶性细胞有 CD19 表达

  • 同种异体干细胞移植 (alloSCT) 后的任何复发（CAR T 细胞输注时 alloSCT ≥ 6 个月）或
  • ≥ 2 线治疗后未能达到 < 10^-3 MRD 水平的任何复发或
  • 原发性难治性定义为在 ≥ 2 线治疗后未达到完全缓解 (CR)

• CLL/NHL：确诊的 CD19+ CLL/NHL（包括 CLL、DLBCL、FL 或 MCL）

  • 需要治疗的 CLL：

    1. 化学免疫疗法结束后早期复发（2 年内）或化学免疫疗法无效加上布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂 (BCL-2i) 失败或不耐受或
    2. alloSCT 后复发，不适合或难以接受标准干预（供体淋巴细胞输注 (DLI)、CD20 抗体、化学免疫疗法）

  • DLBCL 与：

    1. 对第 2 线或更高线的化学免疫疗法无效或
    2. 自体干细胞移植 (autoSCT) 后复发加上不适合 alloSCT（包括对一种挽救性化学免疫疗法无效）或
    3. alloSCT 后复发

  • 需要治疗的 FL：

    1. 化学免疫治疗后 <2 年复发，自体干细胞移植 (autoSCT) 不合格或失败，以及 idelalisib 不合格或失败，或
    2. alloSCT 后复发，不适合或难以接受标准干预（DLI、CD20 抗体、化学免疫疗法）

  • MCL 与：

    1. 标准一线治疗后复发且不适合或未能接受 BTKi 挽救治疗或
    2. alloSCT 后复发且不适合或未能接受 BTKi 补救治疗
• 入组时的可测量疾病/MRD
• 预期寿命≥12周
• 筛选时东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2

• 足够的器官功能：

  • 肾功能定义为：血清肌酐≤ 2 x ULN 或估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73 米^2
  • 肝功能定义为：
  • ALT ≤ 相应年龄 ULN 的 5 倍
  • 胆红素 ≤ 2.0 mg/dl，但由 Gilbert-Meulengracht 综合征解释的高胆红素血症患者除外（如果总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或肝外疾病（例如 慢性溶血性贫血）
  • 肺储备的最低水平定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉冲氧合 > 90% 室内空气
  • 超声心动图证实血流动力学稳定且左心室射血分数 (LVEF) ≥ 40%
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 500/mm3
  • 绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥ 100/mm3
• 有生育能力的女性（定义为所有生理上能够怀孕的女性）和所有男性参与者必须同意在 CD19.CAR T 细胞治疗后一年内使用高效避孕方法
• 能够理解试验的性质和试验相关程序
• 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意

第 III 层（患有 ALL 的儿童和青少年）：

• 筛查时年龄 > 3 岁至 < 18 岁
• 通过细胞学和流式细胞术 (FACS) 确认的 CD19+ ALL（Ph+ 和 Ph-）和

• 复发或难治性疾病（包括聚合酶链反应 (PCR) 的“分子复发”，MRD > 10^-3，两次间隔 > 2 周），复发时恶性细胞上有 CD19 表达

  • alloSCT 后的任何复发（CAR T 细胞输注时 alloSCT ≥ 6 个月）或
  • ≥ 2 线治疗后未能达到 < 10^-3 MRD 水平的任何复发或
  • 原发性难治性定义为在≥ 2 线治疗后未达到 CR
• 入组时的可测量疾病/MRD
• 预期寿命≥12周
• 筛查时 ECOG 体能状态 ≤ 2（年龄 ≥ 16 岁）或 Lansky 体能状态 ≥ 50（年龄 < 16 岁）

• 足够的器官功能：

  • 肾功能定义为血清肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73 米^2
  • 肝功能定义为：
  • ALT ≤ 相应年龄 ULN 的 5 倍
  • 胆红素 ≤ 2.0 mg/dl，由 Gilbert-Meulengracht 综合征或肝外疾病（例如肝硬化）解释的高胆红素血症患者除外 慢性溶血性贫血）
  • 肺储备的最低水平定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉冲氧合 > 90% 室内空气
  • 超声心动图证实血流动力学稳定且 LVEF ≥ 40% 或缩短分数 > 29%
  • 主动降噪) ≥ 500/mm3
  • ALC≥100/mm3
• 有生育潜力的女性（定义为所有生理上能够怀孕的女性）和青春期后的男性参与者必须同意在 CD19.CAR T 细胞治疗后一年内使用高效避孕方法
• 必须在任何筛选程序之前获得研究患者和/或法定代表的书面知情同意

排除标准：

第一层/第二层（成人）：

• 以下药物除外：

  • 免疫抑制药物，但 CAR T 细胞输注时≤ 30 mg 泼尼松龙/d 或等效药物除外
  • 桥接/维持治疗（包括化学疗法和免疫疗法）必须在白细胞去除术前 ≥ 2 周停止，但可以在白细胞去除术和淋巴细胞清除之间继续进行
• 任何时候都可以进行鞘内化疗，但在 CD19.CAR T 细胞输注后 14 天之前的淋巴细胞清除期间不能
• 任何 DLI 必须在 CD19.CAR T 细胞输注前 > 6 周完成
• 严重/急性或慢性移植物抗宿主病 (GvHD)
• 不受控制的活动性乙型或丙型肝炎
• HIV阳性
• 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染
• 严重的伴随疾病（例如 未控制的动脉高血压、心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) III-IV、未控制的糖尿病、未控制的高脂血症）
• 筛选前 3 个月内出现不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞
• 任何先前或并发的恶性肿瘤。

以下例外情况不构成排除标准：

• 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（在进入研究之前需要充分的伤口愈合）
• 宫颈或乳腺原位癌，在研究前 ≥ 3 年接受治愈性治疗且无复发证据
• CLL 或 FL 转化为侵袭性 B 细胞淋巴瘤

• 完全缓解 ≥ 5 年的原发性恶性肿瘤

  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 对细胞产品的赋形剂不耐受
  • 筛选时 ALL 患者的活动性中枢神经系统 (CNS) 受累不是排除标准，但在临床筛选 (d-14) 时具有 CNS 3 状态的患者不符合 CD19.CAR T 细胞输注的条件
  • 筛选时参加另一项临床试验

第 III 层（患有 ALL 的儿童和青少年）：

• 以下药物除外：

  • 免疫抑制药物，但 CD19.CAR T 细胞输注时 < 0.5 mg/d*kg 体重 (BW) 泼尼松龙当量除外
  • 桥接/维持治疗（包括化学疗法和免疫疗法）必须在白细胞去除术前 ≥ 2 周停止，但可以在白细胞去除术和淋巴细胞清除之间继续进行
• 任何时候都可以进行鞘内化疗，但在 CD19.CAR T 细胞输注后 14 天之前的淋巴细胞清除期间不能
• 任何 DLI 必须在 CD19.CAR T 细胞输注前 > 6 周完成
• 华丽/急性或慢性 GvHD
• 不受控制的活动性乙型或丙型肝炎
• HIV阳性
• 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染
• 严重的伴随疾病（例如 任何限制生命的遗传疾病）。 不排除患有唐氏综合症的患者。
• 任何先前或并发的恶性肿瘤。

以下例外情况不构成排除标准：

• 淋巴母细胞淋巴瘤转化为CD19+急性淋巴细胞白血病

• 完全缓解 ≥ 5 年的原发性恶性肿瘤

  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 对细胞产品的赋形剂不耐受
  • 筛选时活跃的 CNS 受累不是排除标准，但在临床筛选 (d-14) 时具有 CNS 3 状态的患者不符合 CD19.CAR T 细胞输注的条件
  • 筛选时参加另一项临床试验