Léčba pacientů s relapsem nebo refrakterním CD19+ lymfoidním onemocněním s T buňkami vyjadřujícími CAR třetí generace

Kritéria pro zařazení:

Stratum I/II (dospělí):

• Potvrzená CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL nebo MCL u pacientů ≥ 18 let
• ALL (Ph+ a Ph-): Potvrzená CD19+ ALL cytologií a průtokovou cytometrií (FACS) A

• Recidivující nebo refrakterní onemocnění (včetně „molekulárního relapsu“ s minimálními hladinami reziduálního onemocnění (MRD) > 10^-3 ve dvou případech s odstupem > 2 týdnů) s potvrzenou expresí CD19 na maligních buňkách v relapsu

  • Jakýkoli relaps po alogenní transplantaci kmenových buněk (alloSCT) (≥ 6 měsíců od alloSCT v době infuze CAR T buněk) NEBO
  • Jakýkoli relaps nedosahující úrovně MRD < 10^-3 po ≥ 2 liniích léčby NEBO
  • Primárně refrakterní, jak je definováno nedosažením kompletní remise (CR) po ≥ 2 liniích léčby

• CLL/NHL: Potvrzeno CD19+ CLL/NHL (včetně CLL, DLBCL, FL nebo MCL) s

  • CLL, která potřebuje léčbu:

    1. Časný relaps (během 2 let) po ukončení chemoimunoterapie nebo refrakternosti chemoimunoterapie plus selhání nebo intolerance jak Brutonova inhibitoru tyrozinkinázy (BTKi), tak inhibitorů B-buněčného lymfomu 2 (BCL-2i) NEBO
    2. Relaps po alloSCT, nezpůsobilý nebo odolný vůči standardním intervencím (infuze dárcovských lymfocytů (DLI), CD20 protilátky, chemoimunoterapie)

  • DLBCL s:

    1. Refrakternost na 2. nebo pozdější linii chemoimunoterapie NEBO
    2. Relaps po autologní transplantaci kmenových buněk (autoSCT) plus nezpůsobilost pro alloSCT (včetně refrakternosti na jednu řadu záchranné chemoimunoterapie) NEBO
    3. Relaps po alloSCT

  • FL potřebuje léčbu s:

    1. Relaps < 2 roky po chemoimunoterapii A nezpůsobilost nebo selhání autologní transplantace kmenových buněk (autoSCT) A nezpůsobilost nebo selhání idelalisibu NEBO
    2. Relaps po alloSCT, nezpůsobilý nebo odolný vůči standardním intervencím (DLI, CD20 protilátky, chemoimunoterapie)

  • MCL s:

    1. Relaps po standardní terapii první linie A nezpůsobilost nebo selhání záchranné terapie BTKi NEBO
    2. Relaps po alloSCT A nezpůsobilosti nebo selhání záchranné terapie BTKi
• Měřitelné onemocnění/MRD v době zápisu
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 v době screeningu

• Přiměřená funkce orgánů:

  • Renální funkce definovaná jako: sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Funkce jater definovaná jako:
  • ALT ≤ 5násobek ULN pro příslušný věk
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s hyperbilirubinémií vysvětlovanou Gilbert-Meulengrachtovým syndromem (může být zahrnut, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN) nebo extrahepatálním onemocněním (např. chronická hemolytická anémie)
  • minimální úroveň plicní rezervy definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní oxygenace > 90 % na vzduchu v místnosti
  • Hemodynamická stabilita a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % potvrzeno echokardiogramem
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 100/mm3
• Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) a všichni mužští účastníci musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu jednoho roku po léčbě CD19.CAR T buněčná terapie
• Schopnost porozumět povaze hodnocení a postupům souvisejícím s hodnocením
• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas

Stratum III (děti a dospívající s ALL):

• Věk > 3 roky až < 18 let v době screeningu
• CD19+ ALL (Ph+ a Ph-) potvrzená cytologií a průtokovou cytometrií (FACS) A

• Recidivující nebo refrakterní onemocnění (včetně „molekulárního relapsu“ s polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) MRD > 10^-3 při dvou příležitostech > 2 týdny od sebe) s potvrzenou expresí CD19 na maligních buňkách v relapsu

  • Jakýkoli relaps po alloSCT (≥ 6 měsíců od alloSCT v době infuze CAR T buněk) NEBO
  • Jakýkoli relaps nedosahující úrovně MRD < 10^-3 po ≥ 2 liniích léčby NEBO
  • Primárně refrakterní, jak je definováno nedosažením CR po ≥ 2 liniích léčby
• Měřitelné onemocnění/MRD v době zápisu
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• výkonnostní stav ECOG ≤ 2 (věk ≥ 16 let) nebo výkonnostní stav Lansky ≥ 50 (věk < 16 let) v době screeningu

• Přiměřená funkce orgánů:

  • Renální funkce definovaná jako clearance sérového kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Funkce jater definovaná jako:
  • ALT ≤ 5násobek ULN pro příslušný věk
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s hyperbilirubinémií vysvětlovanou Gilbert-Meulengrachtovým syndromem nebo extrahepatálním onemocněním (např. chronická hemolytická anémie)
  • minimální úroveň plicní rezervy definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní oxygenace > 90 % na vzduchu v místnosti
  • Hemodynamická stabilita a LVEF ≥ 40 % nebo frakce zkrácení > 29 % potvrzené echokardiogramem
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) a postpubertální mužští účastníci musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu jednoho roku po léčbě CD19.CAR T buněčná terapie
• Před jakýmikoli screeningovými procedurami musí být získán písemný informovaný souhlas pacienta ve studii a/nebo zákonného zástupce

Kritéria vyloučení:

Stratum I/II (dospělí):

• Následující léky jsou vyloučeny:

  • Imunosupresivní medikace s výjimkou ≤ 30 mg prednisolonu/den nebo ekvivalentu v době transfuze CAR T buněk
  • Překlenovací/udržovací léčba včetně chemoterapie a imunoterapie musí být ukončena ≥ 2 týdny před leukaferézou, ale lze v ní pokračovat mezi leukaferézou a lymfodeplecí
• Intratekální chemoterapie je možná kdykoli, ale ne během lymfodeplece do 14 dnů po transfuzi CD19.CAR T buněk
• Jakákoli DLI musí být dokončena > 6 týdnů před infuzí CD19.CAR T buněk
• Floridní/akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli (GvHD)
• Nekontrolovaná aktivní hepatitida B nebo C
• HIV pozitivita
• Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce
• Závažné doprovodné onemocnění (např. nekontrolovaná arteriální hypertenze, srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) III-IV, nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaná hyperlipidémie)
• Nestabilní angina pectoris a/nebo infarkt myokardu během 3 měsíců před screeningem
• Jakákoli předchozí nebo souběžná malignita.

Následující výjimky nepředstavují kritéria vyloučení:

• Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
• In situ karcinom děložního čípku nebo prsu, léčený kurativním způsobem bez známek recidivy ≥ 3 roky před studií
• CLL nebo FL transformované do agresivního B buněčného lymfomu

• Primární malignita, která je v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let

  • Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
  • Nesnášenlivost pomocných látek buněčného produktu
  • Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) u pacientů s ALL v době screeningu není vylučovacím kritériem, ale pacienti se stavem CNS 3 při klinickém screeningu (d-14) nejsou způsobilí pro transfuzi CD19.CAR T buněk
  • Účast v jiné klinické studii v době screeningu

Stratum III (děti a dospívající s ALL):

• Následující léky jsou vyloučeny:

  • imunosupresivní medikace s výjimkou < 0,5 mg/d*kg tělesné hmotnosti (BW) ekvivalentu prednisolonu v době transfuze CD19.CAR T buněk
  • Překlenovací/udržovací léčba včetně chemoterapie a imunoterapie musí být ukončena ≥ 2 týdny před leukaferézou, ale lze v ní pokračovat mezi leukaferézou a lymfodeplecí
• Intratekální chemoterapie je možná kdykoli, ale ne během lymfodeplece do 14 dnů po transfuzi CD19.CAR T buněk
• Jakákoli DLI musí být dokončena > 6 týdnů před infuzí CD19.CAR T buněk
• Floridní/akutní nebo chronická GvHD
• Nekontrolovaná aktivní hepatitida B nebo C
• HIV pozitivita
• Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce
• Závažné doprovodné onemocnění (např. jakákoliv život omezující genetická porucha). Pacienti s Downovým syndromem nebudou vyloučeni.
• Jakákoli předchozí nebo souběžná malignita.

Následující výjimky nepředstavují kritéria vyloučení:

• Lymfoblastický lymfom transformovaný do CD19+ akutní lymfoblastické leukémie

• Primární malignita, která je v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let

  • Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
  • Nesnášenlivost pomocných látek buněčného produktu
  • Aktivní postižení CNS v době screeningu není vylučovacím kritériem, ale pacienti se stavem CNS 3 při klinickém screeningu (d-14) nejsou způsobilí pro CD19. CAR T buněčnou transfuzi
  • Účast v jiné klinické studii v době screeningu