Potilaiden, joilla on uusiutunut tai refraktorinen CD19+ lymfoiditauti, hoito T-soluilla, jotka ilmentävät kolmannen sukupolven CAR

Sisällyttämiskriteerit:

Kerros I/II (aikuiset):

• Vahvistettu CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL tai MCL potilailla ≥ 18 vuotta
• KAIKKI (Ph+ ja Ph-): Vahvistettu CD19+ ALL sytologialla ja virtaussytometrillä (FACS) JA

• Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus (mukaan lukien "molekyylirelapsi", jossa minimaaliset jäännössairaus (MRD) -tasot > 10^-3 kahdessa tapauksessa > 2 viikon välein), jossa varmistettu CD19:n ilmentyminen pahanlaatuisissa soluissa uusiutumisen aikana

  • Mikä tahansa uusiutuminen allogeenisen kantasolusiirron (alloSCT) jälkeen (≥ 6 kuukautta alloSCT:stä CAR T-soluinfuusion aikana) TAI
  • Mikä tahansa uusiutuminen, joka ei saavuta MRD-tasoa < 10^-3 ≥ 2 hoitolinjan jälkeen TAI
  • Primaarinen tulenkestävä, joka määritellään siten, että täydellinen remissio (CR) ei saavuteta ≥ 2 hoitolinjan jälkeen

• CLL/NHL: Vahvistettu CD19+ CLL/NHL (mukaan lukien CLL, DLBCL, FL tai MCL)

  • CLL, joka tarvitsee hoitoa:

    1. Varhainen uusiutuminen (2 vuoden sisällä) kemoimmunoterapian tai kemoimmunoterapian lopettamisen jälkeen, sekä Brutonin tyrosiinikinaasin estäjän (BTKi) että B-solulymfooma 2:n estäjien (BCL-2i) epäonnistuminen tai intoleranssi TAI
    2. Relapsi alloSCT:n jälkeen, ei kelpaa normaaleihin interventioihin (luovuttajalymfosyytti-infuusiot (DLI), CD20-vasta-aineet, kemoimmunoterapia) tai ei kestä niitä

  • DLBCL ja:

    1. Refraktoriteetti toiselle tai myöhemmälle kemoimmunoterapialinjalle TAI
    2. Uusiutuminen autologisen kantasolusiirron (autoSCT) jälkeen sekä kelpaamattomuus alloSCT:hen (mukaan lukien yhdelle pelastavalle kemoimmunoterapialinjalle vastustuskyky) TAI
    3. Relapsi alloSCT:n jälkeen

  • FL, joka tarvitsee hoitoa:

    1. Relapsi alle 2 vuotta kemoimmunoterapian jälkeen JA kelpoisuus autologiseen kantasolusiirtoon (autoSCT) tai epäonnistuminen JA kelpoisuus idelalisibiin tai epäonnistuminen TAI
    2. Relapsi alloSCT:n jälkeen, ei kelpaa normaaleihin interventioihin (DLI, CD20-vasta-aineet, kemoimmunoterapia) tai kestää niille

  • MCL jossa:

    1. Relapsi tavallisen ensilinjan hoidon jälkeen JA BTKi-pelastushoitoon kelpaamattomuus tai epäonnistuminen TAI
    2. Relapsi alloSCT:n jälkeen JA BTKi-pelastushoitoon kelpaamattomuus tai epäonnistuminen
• Mitattavissa oleva sairaus/MRD ilmoittautumishetkellä
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2 seulontahetkellä

• Riittävä elimen toiminta:

  • Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: seerumin kreatiniiniarvo ≤ 2 x ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Maksan toiminta määritellään seuraavasti:
  • ALT ≤ 5 kertaa ULN vastaavan iän kohdalla
  • Bilirubiini ≤ 2,0 mg/dl lukuun ottamatta potilaita, joilla on hyperbilirubinemia, joka johtuu Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymästä (voidaan sisällyttää, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN) tai maksan ulkopuolinen sairaus (esim. krooninen hemolyyttinen anemia)
  • keuhkovaran vähimmäistaso, joka määritellään ≤ asteen 1 hengenahdoksi ja pulssin hapetus > 90 % huoneilmasta
  • Hemodynaaminen stabiilius ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 40 %, joka on vahvistettu kaikukuvauksella
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 100/mm3
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määriteltynä kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi) ja kaikkien miespuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä vuoden ajan CD19.CAR T-soluhoidon jälkeen
• Kyky ymmärtää oikeudenkäynnin luonne ja siihen liittyvät menettelyt
• Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä

Stratum III (kaikkia sairastavat lapset ja nuoret):

• Ikä yli 3 vuotta - < 18 vuotta seulontahetkellä
• CD19+ ALL (Ph+ ja Ph-) vahvistettu sytologialla ja virtaussytometrillä (FACS) JA

• Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus (mukaan lukien "molekyylirelapsi", jossa polymeraasiketjureaktio (PCR) MRD > 10^-3 kahdessa tapauksessa > 2 viikon välein), jossa varmistettu CD19:n ilmentyminen pahanlaatuisissa soluissa uusiutumisen aikana

  • Mikä tahansa uusiutuminen alloSCT:n jälkeen (≥ 6 kuukautta alloSCT:stä CAR T-soluinfuusion aikana) TAI
  • Mikä tahansa uusiutuminen, joka ei saavuta MRD-tasoa < 10^-3 ≥ 2 hoitolinjan jälkeen TAI
  • Primaarinen tulenkestävä, joka määritellään siten, että CR ei saavuta ≥ 2 hoitolinjan jälkeen
• Mitattavissa oleva sairaus/MRD ilmoittautumishetkellä
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• ECOG-suorituskyky ≤ 2 (ikä ≥ 16 vuotta) tai Lanskyn suorituskykytila ​​≥ 50 (ikä < 16 vuotta) seulontahetkellä

• Riittävä elimen toiminta:

  • Munuaisten toiminta määritellään seerumin kreatiniinipuhdistukseksi ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Maksan toiminta määritellään seuraavasti:
  • ALT ≤ 5 kertaa ULN vastaavan iän kohdalla
  • Bilirubiini ≤ 2,0 mg/dl lukuun ottamatta potilaita, joilla on hyperbilirubinemia, joka johtuu Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymästä tai maksan ulkopuolisesta sairaudesta (esim. krooninen hemolyyttinen anemia)
  • keuhkovaran vähimmäistaso, joka määritellään ≤ asteen 1 hengenahdoksi ja pulssin hapetus > 90 % huoneilmasta
  • Hemodynaaminen stabiilius ja LVEF ≥ 40 % tai lyhentyvä fraktio > 29 % EKG:lla vahvistettuna
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määriteltynä kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi) ja murrosikäisten miesten osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä vuoden ajan CD19.CAR T-soluhoidon jälkeen
• Tutkimuspotilaan ja/tai laillisen edustajan kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä

Poissulkemiskriteerit:

Kerros I/II (aikuiset):

• Seuraavat lääkkeet on suljettu pois:

  • Immunosuppressiiviset lääkkeet, paitsi ≤ 30 mg prednisolonia päivässä tai vastaavaa CAR T-solusiirron aikana
  • Silta-/ylläpitohoito, mukaan lukien kemo- ja immunoterapia, on lopetettava ≥ 2 viikkoa ennen leukafereesia, mutta sitä voidaan jatkaa leukafereesin ja lymfodepletian välillä.
• Intratekaalinen kemoterapia on mahdollista milloin tahansa, mutta ei lymfodepletian aikana ennen kuin 14 päivää CD19.CAR T-solusiirron jälkeen
• Kaikki DLI on suoritettava loppuun > 6 viikkoa ennen CD19.CAR T-soluinfuusiota
• Florid/akuutti tai krooninen siirrännäis-isäntätauti (GvHD)
• Hallitsematon aktiivinen hepatiitti B tai C
• HIV-positiivisuus
• Hallitsematon akuutti, henkeä uhkaava bakteeri-, virus- tai sieni-infektio
• Vaikea samanaikainen sairaus (esim. hallitsematon verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) III-IV, hallitsematon diabetes mellitus, hallitsematon hyperlipidemia)
• Epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Mikä tahansa aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain.

Seuraavat poikkeukset EIVÄT muodosta poissulkemisperusteita:

• Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen tutkimukseen osallistumista)
• Kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma, hoidettu parantavasti ilman uusiutumista ≥ 3 vuotta ennen tutkimusta
• CLL tai FL transformoitunut aggressiiviseksi B-solulymfoomaksi

• Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuotta

  • Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset
  • Solutuotteen apuaineiden intoleranssi
  • Aktiivinen keskushermosto (CNS) ALL-potilaalla seulonnan aikana ei ole poissulkemiskriteeri, mutta potilaat, joilla on CNS 3 -status kliinisessä seulonnassa (pv-14), eivät ole kelvollisia CD19.CAR T-solusiirtoon
  • Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen seulonnan aikana

Stratum III (kaikkia sairastavat lapset ja nuoret):

• Seuraavat lääkkeet on suljettu pois:

  • immunosuppressiiviset lääkkeet, lukuun ottamatta < 0,5 mg/d*kg ruumiinpainoa (BW) prednisolonia ekvivalenttia CD19.CAR T-solusiirron aikana
  • Silta-/ylläpitohoito, mukaan lukien kemo- ja immunoterapia, on lopetettava ≥ 2 viikkoa ennen leukafereesia, mutta sitä voidaan jatkaa leukafereesin ja lymfodepletian välillä.
• Intratekaalinen kemoterapia on mahdollista milloin tahansa, mutta ei lymfodepletian aikana ennen kuin 14 päivää CD19.CAR T-solusiirron jälkeen
• Kaikki DLI on suoritettava loppuun > 6 viikkoa ennen CD19.CAR T-soluinfuusiota
• Florid/akuutti tai krooninen GvHD
• Hallitsematon aktiivinen hepatiitti B tai C
• HIV-positiivisuus
• Hallitsematon akuutti, henkeä uhkaava bakteeri-, virus- tai sieni-infektio
• Vaikea samanaikainen sairaus (esim. mikä tahansa elämää rajoittava geneettinen häiriö). Potilaita, joilla on Downin syndrooma, ei suljeta pois.
• Mikä tahansa aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain.

Seuraavat poikkeukset eivät ole poissulkemisperusteita:

• Lymfoblastinen lymfooma muuttui CD19+ akuutiksi lymfoblastiseksi leukemiaksi

• Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuotta

  • Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset
  • Solutuotteen apuaineiden intoleranssi
  • Aktiivinen keskushermoston osallistuminen seulonnan aikana ei ole poissulkemiskriteeri, mutta potilaat, joilla on CNS 3 -status kliinisessä seulonnassa (pv-14), eivät ole kelvollisia CD19.CAR T-solusiirtoon
  • Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen seulonnan aikana