Traitement des patients atteints d'une maladie lymphoïde CD19+ récidivante ou réfractaire avec des lymphocytes T exprimant une CAR de troisième génération

Critère d'intégration:

Strate I/II (adultes) :

• LAL CD19+, LLC, DLBCL, FL ou MCL confirmé chez les patients ≥ 18 ans
• LAL (Ph+ et Ph-) : LAL CD19+ confirmée par cytologie et cytométrie en flux (FACS) ET

• Maladie récidivante ou réfractaire (y compris "rechute moléculaire" avec des niveaux de maladie résiduelle minimale (MRM)> 10 ^ -3 à deux reprises > 2 semaines d'intervalle) avec expression confirmée de CD19 sur les cellules malignes en rechute

  • Toute rechute après une allogreffe de cellules souches (alloSCT) (≥ 6 mois depuis l'alloSCT au moment de la perfusion de cellules CAR T) OU
  • Toute rechute n'atteignant pas un niveau de MRD < 10^-3 après ≥ 2 lignes de traitement OU
  • Réfractaire primaire tel que défini par l'absence de rémission complète (RC) après ≥ 2 lignes de traitement

• CLL/NHL : CD19+ CLL/NHL confirmé (y compris CLL, DLBCL, FL ou MCL) avec

  • LLC nécessitant un traitement avec :

    1. Rechute précoce (dans les 2 ans) après la fin de la chimio-immunothérapie ou réfractaire à la chimio-immunothérapie plus échec ou intolérance à la fois à l'inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) et aux inhibiteurs du lymphome à cellules B 2 (BCL-2i) OU
    2. Rechute après alloSCT, inéligible ou réfractaire aux interventions standards (perfusions de lymphocytes donneurs (DLI), anticorps CD20, chimio-immunothérapie)

  • DLBCL avec :

    1. Réfractaire à une 2e ligne ou plus de chimio-immunothérapie OU
    2. Rechute après une autogreffe de cellules souches (autoSCT) plus inéligibilité à l'alloSCT (y compris réfractaire à une ligne de chimio-immunothérapie de sauvetage) OU
    3. Rechute après alloSCT

  • LF nécessitant un traitement avec :

    1. Rechute < 2 ans après la chimio-immunothérapie ET inéligibilité ou échec à la greffe de cellules souches autologues (autoSCT) ET inéligibilité ou échec à l'idélalisib OU
    2. Rechute après alloSCT, inéligible ou réfractaire aux interventions standards (IDD, anticorps CD20, chimio-immunothérapie)

  • MCL avec :

    1. Rechute après traitement standard de première ligne ET inéligibilité ou échec au traitement de sauvetage BTKi OU
    2. Rechute après alloSCT ET inéligibilité ou échec à la thérapie de sauvetage BTKi
• Maladie mesurable/MRM au moment de l'inscription
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 au moment du dépistage

• Fonction organique adéquate :

  • Fonction rénale définie comme : créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
  • Fonction hépatique définie comme :
  • ALT ≤ 5 fois la LSN pour l'âge respectif
  • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl à l'exception des patients présentant une hyperbilirubinémie expliquée par le syndrome de Gilbert-Meulengracht (peut être inclus si la bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN) ou une maladie extrahépatique (par ex. anémie hémolytique chronique)
  • niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ grade 1 et une oxygénation du pouls > 90 % à l'air ambiant
  • Stabilité hémodynamique et fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % confirmée par échocardiogramme
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 500/mm3
  • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥ 100/mm3
• Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) et tous les participants masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant un an après la thérapie cellulaire CD19.CAR T
• Capacité à comprendre la nature du procès et les procédures liées au procès
• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage

Strate III (enfants et adolescents atteints de LAL) :

• Âge de > 3 ans jusqu'à < 18 ans au moment du dépistage
• LAL CD19+ (Ph+ et Ph-) confirmée par cytologie et cytométrie en flux (FACS) ET

• Maladie récidivante ou réfractaire (y compris "rechute moléculaire" avec réaction en chaîne par polymérase (PCR) MRD> 10 ^ -3 à deux reprises> 2 semaines d'intervalle) avec expression confirmée de CD19 sur les cellules malignes en rechute

  • Toute rechute après alloSCT (≥ 6 mois depuis l'alloSCT au moment de la perfusion de cellules CAR T) OU
  • Toute rechute n'atteignant pas un niveau de MRD < 10^-3 après ≥ 2 lignes de traitement OU
  • Réfractaire primaire tel que défini par l'absence de RC après ≥ 2 lignes de traitement
• Maladie mesurable/MRM au moment de l'inscription
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (âge ≥ 16 ans) ou statut de performance Lansky ≥ 50 (âge < 16 ans) au moment du dépistage

• Fonction organique adéquate :

  • Fonction rénale définie comme une clairance de la créatinine sérique ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
  • Fonction hépatique définie comme :
  • ALT ≤ 5 fois la LSN pour l'âge respectif
  • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl à l'exception des patients présentant une hyperbilirubinémie expliquée par le syndrome de Gilbert-Meulengracht ou une maladie extrahépatique (par ex. anémie hémolytique chronique)
  • niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ grade 1 et une oxygénation du pouls > 90 % à l'air ambiant
  • Stabilité hémodynamique et FEVG ≥ 40 % ou fraction de raccourcissement > 29 % confirmée par échocardiogramme
  • NAN) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) et les participants masculins post-pubères doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant un an après la thérapie cellulaire CD19.CAR T
• Le consentement éclairé écrit du patient de l'étude et/ou du représentant légal doit être obtenu avant toute procédure de dépistage

Critère d'exclusion:

Strate I/II (adultes) :

• Les médicaments suivants sont exclus :

  • Médicaments immunosuppresseurs à l'exception de ≤ 30 mg de prednisolone/j ou équivalent au moment de la transfusion de cellules CAR T
  • Le traitement de transition/d'entretien, y compris la chimiothérapie et l'immunothérapie, doit être arrêté ≥ 2 semaines avant la leucaphérèse, mais peut être poursuivi entre la leucaphérèse et la lymphodéplétion
• La chimiothérapie intrathécale est possible à tout moment, mais pas pendant la lymphodéplétion jusqu'à 14 jours après la transfusion de lymphocytes T CD19.CAR
• Tout DLI doit être terminé> 6 semaines avant la perfusion de lymphocytes T CD19.CAR
• Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) floride/aiguë ou chronique
• Hépatite active B ou C non contrôlée
• VIH-positif
• Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée potentiellement mortelle
• Maladie concomitante grave (par ex. hypertension artérielle non contrôlée, insuffisance cardiaque New York Heart Association (NYHA) III-IV, diabète sucré non contrôlé, hyperlipidémie non contrôlée)
• Angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le dépistage
• Toute malignité antérieure ou concomitante.

Les exceptions suivantes ne constituent PAS des critères d'exclusion :

• Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est nécessaire avant l'entrée à l'étude)
• Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité curativement sans signe de récidive ≥ 3 ans avant l'étude
• LLC ou FL transformé en un lymphome à cellules B agressif

• Une tumeur maligne primitive en rémission complète depuis ≥ 5 ans

  • Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
  • Intolérance aux excipients du produit cellulaire
  • L'implication active du système nerveux central (SNC) chez les patients atteints de LAL au moment du dépistage n'est pas un critère d'exclusion, mais les patients avec un statut CNS 3 lors du dépistage clinique (j-14) ne sont pas éligibles pour la transfusion de lymphocytes T CD19.CAR
  • Participation à un autre essai clinique au moment du dépistage

Strate III (enfants et adolescents atteints de LAL) :

• Les médicaments suivants sont exclus :

  • médicaments immunosuppresseurs à l'exception de < 0,5 mg/j*kg de poids corporel (PC) équivalent prednisolone au moment de la transfusion de lymphocytes T CD19.CAR
  • Le traitement de transition/d'entretien, y compris la chimiothérapie et l'immunothérapie, doit être arrêté ≥ 2 semaines avant la leucaphérèse, mais peut être poursuivi entre la leucaphérèse et la lymphodéplétion
• La chimiothérapie intrathécale est possible à tout moment, mais pas pendant la lymphodéplétion jusqu'à 14 jours après la transfusion de lymphocytes T CD19.CAR
• Tout DLI doit être terminé> 6 semaines avant la perfusion de lymphocytes T CD19.CAR
• GvHD floride/aiguë ou chronique
• Hépatite active B ou C non contrôlée
• VIH-positif
• Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée potentiellement mortelle
• Maladie concomitante grave (par ex. toute maladie génétique limitant la vie). Les patients trisomiques ne seront pas exclus.
• Toute malignité antérieure ou concomitante.

Les exceptions suivantes ne constituent pas des critères d'exclusion :

• Lymphome lymphoblastique transformé en leucémie aiguë lymphoblastique CD19+

• Une tumeur maligne primitive en rémission complète depuis ≥ 5 ans

  • Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
  • Intolérance aux excipients du produit cellulaire
  • L'implication active du SNC au moment du dépistage n'est pas un critère d'exclusion, mais les patients avec un statut CNS 3 lors du dépistage clinique (j-14) ne sont pas éligibles pour la transfusion de lymphocytes T CD19.CAR
  • Participation à un autre essai clinique au moment du dépistage