Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD19+ lymphoider Erkrankung mit T-Zellen, die ein CAR der dritten Generation exprimieren

Einschlusskriterien:

Stratum I/II (Erwachsene):

• Bestätigte CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL oder MCL bei Patienten ≥ 18 Jahre
• ALL (Ph+ und Ph-): Bestätigte CD19+ ALL durch Zytologie und Durchflusszytometrie (FACS) UND

• Rückfall oder refraktäre Erkrankung (einschließlich „molekularer Rückfall“ mit minimalem Resterkrankungsniveau (MRD) > 10^-3 bei zwei Gelegenheiten > 2 Wochen auseinander) mit bestätigter CD19-Expression auf malignen Zellen im Rückfall

  • Jeder Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) (≥ 6 Monate nach alloSCT zum Zeitpunkt der CAR-T-Zell-Infusion) ODER
  • Jeder Rückfall, der nach ≥ 2 Behandlungslinien ODER kein MRD-Niveau von < 10^-3 erreicht
  • Primär refraktär, definiert durch das Nichterreichen einer vollständigen Remission (CR) nach ≥ 2 Behandlungslinien

• CLL/NHL: Bestätigte CD19+ CLL/NHL (einschließlich CLL, DLBCL, FL oder MCL) mit

  • Behandlungsbedürftige CLL mit:

    1. Früher Rückfall (innerhalb von 2 Jahren) nach Ende der Chemoimmuntherapie oder Refraktärität der Chemoimmuntherapie plus Versagen oder Unverträglichkeit von Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) und B-Zell-Lymphom-2-Inhibitoren (BCL-2i) ODER
    2. Rückfall nach alloSCT, ungeeignet oder refraktär gegenüber Standardeingriffen (Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI), CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapie)

  • DLBCL mit:

    1. Refraktärität gegenüber einer 2. oder späteren Linie einer Chemoimmuntherapie ODER
    2. Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) plus Ungeeignetheit für alloSCT (einschließlich Refraktärität gegenüber einer Salvage-Chemoimmuntherapie) ODER
    3. Rückfall nach alloSCT

  • Behandlungsbedürftige FL mit:

    1. Rezidiv < 2 Jahre nach Chemoimmuntherapie UND Nicht-Eignung oder Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) UND Nicht-Eignung oder Versagen von Idelalisib ODER
    2. Rückfall nach alloSCT, ungeeignet oder refraktär gegenüber Standardinterventionen (DLI, CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapie)

  • MCL mit:

    1. Rückfall nach Standard-Erstlinientherapie UND Ungeeignetheit oder Versagen einer BTKi-Salvage-Therapie ODER
    2. Rückfall nach alloSCT UND Ungeeignetheit oder Versagen einer BTKi-Salvage-Therapie
• Messbare Krankheit/MRD zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 zum Zeitpunkt des Screenings

• Ausreichende Organfunktion:

  • Nierenfunktion definiert als: Serumkreatinin von ≤ 2 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leberfunktion definiert als:
  • ALT ≤ 5-fache ULN für das jeweilige Alter
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, mit Ausnahme von Patienten mit Hyperbilirubinämie, die durch das Gilbert-Meulengracht-Syndrom erklärt wird (kann aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN beträgt) oder einer extrahepatischen Erkrankung (z. chronische hämolytische Anämie)
  • Mindestniveau der pulmonalen Reserve definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 90 % bei Raumluft
  • Hämodynamische Stabilität und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, bestätigt durch Echokardiogramm
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 100/mm3
• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können) und alle männlichen Teilnehmer müssen zustimmen, ein Jahr lang nach der CD19.CAR-T-Zelltherapie hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• Fähigkeit, die Art der Studie und die mit der Studie verbundenen Verfahren zu verstehen
• Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden

Stratum III (Kinder und Jugendliche mit ALL):

• Alter > 3 Jahre bis < 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings
• CD19+ ALL (Ph+ und Ph-) bestätigt durch Zytologie und Durchflusszytometrie (FACS) UND

• Rückfall oder refraktäre Erkrankung (einschließlich „molekularer Rückfall“ mit Polymerase-Kettenreaktion (PCR) MRD > 10^-3 bei zwei Gelegenheiten > 2 Wochen auseinander) mit bestätigter CD19-Expression auf malignen Zellen im Rückfall

  • Jeder Rückfall nach alloSCT (≥ 6 Monate nach alloSCT zum Zeitpunkt der CAR-T-Zell-Infusion) ODER
  • Jeder Rückfall, der nach ≥ 2 Behandlungslinien ODER kein MRD-Niveau von < 10^-3 erreicht
  • Primär refraktär, definiert durch das Nichterreichen einer CR nach ≥ 2 Behandlungslinien
• Messbare Krankheit/MRD zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Alter ≥ 16 Jahre) oder Lansky-Leistungsstatus ≥ 50 (Alter < 16 Jahre) zum Zeitpunkt des Screenings

• Ausreichende Organfunktion:

  • Nierenfunktion definiert als Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leberfunktion definiert als:
  • ALT ≤ 5-fache ULN für das jeweilige Alter
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, mit Ausnahme von Patienten mit Hyperbilirubinämie, die durch das Gilbert-Meulengracht-Syndrom oder eine extrahepatische Erkrankung (z. chronische hämolytische Anämie)
  • Mindestniveau der pulmonalen Reserve definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 90 % bei Raumluft
  • Hämodynamische Stabilität und LVEF ≥ 40 % oder Verkürzungsfraktion > 29 %, bestätigt durch Echokardiogramm
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können) und postpubertäre männliche Teilnehmer müssen sich bereit erklären, ein Jahr lang nach der CD19.CAR-T-Zelltherapie hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• Vor jedem Screening-Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung des Studienpatienten und/oder des gesetzlichen Vertreters eingeholt werden

Ausschlusskriterien:

Stratum I/II (Erwachsene):

• Ausgenommen sind folgende Medikamente:

  • Immunsuppressive Medikation mit Ausnahme von ≤ 30 mg Prednisolon/d oder Äquivalent zum Zeitpunkt der CAR-T-Zelltransfusion
  • Eine Überbrückungs-/Erhaltungstherapie einschließlich Chemo- und Immuntherapie muss ≥ 2 Wochen vor der Leukapherese abgebrochen werden, kann aber zwischen Leukapherese und Lymphdepletion fortgesetzt werden
• Eine intrathekale Chemotherapie ist jederzeit möglich, jedoch nicht während der Lymphodepletion bis 14 Tage nach der Transfusion von CD19.CAR-T-Zellen
• Jede DLI muss > 6 Wochen vor der Infusion von CD19.CAR-T-Zellen abgeschlossen sein
• Floride/akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)
• Unkontrollierte aktive Hepatitis B oder C
• HIV-positiv
• Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion
• Schwere Begleiterkrankungen (z. unkontrollierte arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) III-IV, unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte Hyperlipidämie)
• Instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Jede frühere oder gleichzeitige Malignität.

Folgende Ausnahmen stellen KEINE Ausschlusskriterien dar:

• Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (ausreichende Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich)
• In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt ohne Nachweis eines Rezidivs ≥ 3 Jahre vor der Studie
• CLL oder FL verwandelte sich in ein aggressives B-Zell-Lymphom

• Eine primäre bösartige Erkrankung, die für ≥ 5 Jahre in vollständiger Remission ist

  • Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
  • Unverträglichkeit gegenüber den Hilfsstoffen des Zellprodukts
  • Eine aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei ALL-Patienten zum Zeitpunkt des Screenings ist kein Ausschlusskriterium, aber Patienten mit CNS-3-Status beim klinischen Screening (d-14) sind für eine CD19.CAR-T-Zelltransfusion nicht geeignet
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zum Zeitpunkt des Screenings

Stratum III (Kinder und Jugendliche mit ALL):

• Ausgenommen sind folgende Medikamente:

  • immunsuppressive Medikation mit Ausnahme von < 0,5 mg/d*kg Körpergewicht (KG) Prednisolon-Äquivalent zum Zeitpunkt der CD19.CAR-T-Zell-Transfusion
  • Die Überbrückungs-/Erhaltungstherapie einschließlich Chemo- und Immuntherapie muss ≥ 2 Wochen vor der Leukapherese abgebrochen werden, kann aber zwischen Leukapherese und Lymphdepletion fortgesetzt werden
• Eine intrathekale Chemotherapie ist jederzeit möglich, jedoch nicht während der Lymphodepletion bis 14 Tage nach der Transfusion von CD19.CAR-T-Zellen
• Jede DLI muss > 6 Wochen vor der Infusion von CD19.CAR-T-Zellen abgeschlossen sein
• Floride/akute oder chronische GvHD
• Unkontrollierte aktive Hepatitis B oder C
• HIV-positiv
• Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion
• Schwere Begleiterkrankungen (z. jede lebensbegrenzende genetische Störung). Patienten mit Down-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.
• Jede frühere oder gleichzeitige Malignität.

Folgende Ausnahmen stellen keine Ausschlusskriterien dar:

• Das lymphoblastische Lymphom verwandelte sich in eine CD19+ akute lymphoblastische Leukämie

• Eine primäre bösartige Erkrankung, die für ≥ 5 Jahre in vollständiger Remission ist

  • Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
  • Unverträglichkeit gegenüber den Hilfsstoffen des Zellprodukts
  • Eine aktive ZNS-Beteiligung zum Zeitpunkt des Screenings ist kein Ausschlusskriterium, aber Patienten mit CNS 3-Status beim klinischen Screening (d-14) sind für eine CD19.CAR-T-Zelltransfusion nicht geeignet
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zum Zeitpunkt des Screenings