Trattamento di pazienti con malattia linfoide CD19+ recidivante o refrattaria con cellule T che esprimono un CAR di terza generazione

Criterio di inclusione:

Strato I/II (Adulti):

• LLA CD19+, LLC, DLBCL, FL o MCL confermati in pazienti ≥ 18 anni
• LLA (Ph+ e Ph-): LLA CD19+ confermata mediante citologia e citometria a flusso (FACS) E

• Malattia recidivante o refrattaria (inclusa la "recidiva molecolare" con livelli di malattia residua minima (MRD) > 10^-3 in due occasioni > 2 settimane di distanza) con espressione confermata di CD19 su cellule maligne in recidiva

  • Qualsiasi recidiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche (alloSCT) (≥ 6 mesi da alloSCT al momento dell'infusione di cellule CAR T) OPPURE
  • Qualsiasi recidiva che non riesce a raggiungere un livello MRD < 10^-3 dopo ≥ 2 linee di trattamento OPPURE
  • Refrattarietà primaria come definita dal mancato raggiungimento di una remissione completa (CR) dopo ≥ 2 linee di trattamento

• CLL/NHL: CD19+ CLL/NHL confermato (inclusi CLL, DLBCL, FL o MCL) con

  • CLL che necessita di trattamento con:

    1. Recidiva precoce (entro 2 anni) dopo la fine della chemioimmunoterapia o refrattarietà alla chemioimmunoterapia più fallimento o intolleranza sia dell'inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTKi) che degli inibitori del linfoma 2 a cellule B (BCL-2i) OPPURE
    2. Recidiva dopo alloSCT, non idonea o refrattaria agli interventi standard (infusioni di linfociti del donatore (DLI), anticorpi CD20, chemioimmunoterapia)

  • DLBCL con:

    1. Refrattarietà a una seconda o successiva linea di chemioimmunoterapia OPPURE
    2. Recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali (autoSCT) più ineleggibilità per alloSCT (compresa la refrattarietà a una linea di chemioimmunoterapia di salvataggio) OPPURE
    3. Recidiva dopo alloSCT

  • FL che necessita di cure con:

    1. Recidiva <2 anni dopo la chemioimmunoterapia E inammissibilità o fallimento del trapianto autologo di cellule staminali (autoSCT) E ineleggibilità o fallimento di idelalisib OPPURE
    2. Recidiva dopo alloSCT, non idonea o refrattaria agli interventi standard (DLI, anticorpi CD20, chemioimmunoterapia)

  • MCL con:

    1. Recidiva dopo la terapia standard di prima linea E inammissibilità o fallimento alla terapia di salvataggio BTKi OPPURE
    2. Recidiva dopo alloSCT E inammissibilità o fallimento alla terapia di salvataggio con BTKi
• Malattia misurabile/MRD al momento dell'arruolamento
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 al momento dello screening

• Adeguata funzione degli organi:

  • Funzionalità renale definita come: creatinina sierica ≤ 2 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
  • Funzione epatica definita come:
  • ALT ≤ 5 volte l'ULN per la rispettiva età
  • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con iperbilirubinemia spiegata dalla sindrome di Gilbert-Meulengracht (può essere inclusa se la bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN) o malattia extraepatica (ad es. anemia emolitica cronica)
  • livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso > 90% in aria ambiente
  • Stabilità emodinamica e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% come confermato dall'ecocardiogramma
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 500/mm3
  • Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 100/mm3
• Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) e tutti i partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per un anno dopo la terapia con cellule CD19.CAR T
• Capacità di comprendere la natura del processo e le relative procedure
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening

Strato III (bambini e adolescenti con LLA):

• Età da > 3 anni fino a < 18 anni al momento dello screening
• LAL CD19+ (Ph+ e Ph-) confermata mediante citologia e citometria a flusso (FACS) E

• Malattia recidivante o refrattaria (inclusa la "recidiva molecolare" con reazione a catena della polimerasi (PCR) MRD > 10^-3 in due occasioni > 2 settimane di distanza) con espressione confermata di CD19 su cellule maligne in recidiva

  • Qualsiasi recidiva dopo alloSCT (≥ 6 mesi da alloSCT al momento dell'infusione di cellule CAR T) OPPURE
  • Qualsiasi recidiva che non riesce a raggiungere un livello MRD < 10^-3 dopo ≥ 2 linee di trattamento OPPURE
  • Refrattarietà primaria come definita dal mancato raggiungimento di una CR dopo ≥ 2 linee di trattamento
• Malattia misurabile/MRD al momento dell'arruolamento
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Performance status ECOG ≤ 2 (età ≥ 16 anni) o performance status Lansky ≥ 50 (età < 16 anni) al momento dello screening

• Adeguata funzione degli organi:

  • Funzionalità renale definita come clearance della creatinina sierica ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Funzione epatica definita come:
  • ALT ≤ 5 volte l'ULN per la rispettiva età
  • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con iperbilirubinemia spiegata dalla sindrome di Gilbert-Meulengracht o malattia extraepatica (ad es. anemia emolitica cronica)
  • livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso > 90% in aria ambiente
  • Stabilità emodinamica e LVEF ≥ 40% o frazione di accorciamento > 29% come confermato dall'ecocardiogramma
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) e i partecipanti di sesso maschile dopo la pubertà devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per un anno dopo la terapia con cellule T CD19.CAR
• Il consenso informato scritto del paziente dello studio e/o del rappresentante legale deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening

Criteri di esclusione:

Strato I/II (Adulti):

• Sono esclusi i seguenti farmaci:

  • Farmaci immunosoppressivi ad eccezione di ≤ 30 mg di prednisolone/giorno o equivalente al momento della trasfusione di cellule CAR T
  • La terapia ponte/mantenimento, inclusa la chemio e l'immunoterapia, deve essere interrotta ≥ 2 settimane prima della leucaferesi, ma può essere continuata tra la leucaferesi e la linfodeplezione
• La chemioterapia intratecale è possibile in qualsiasi momento, ma non durante la linfodeplezione fino a 14 giorni dopo la trasfusione di cellule T CD19.CAR
• Qualsiasi DLI deve essere completato > 6 settimane prima dell'infusione di cellule T CD19.CAR
• Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) florida/acuta o cronica
• Epatite attiva non controllata B o C
• positività all'HIV
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata pericolosa per la vita
• Grave malattia concomitante (ad es. ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) III-IV, diabete mellito non controllato, iperlipidemia non controllata)
• Angina instabile e/o infarto miocardico entro 3 mesi prima dello screening
• Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante.

Le seguenti eccezioni NON costituiscono criteri di esclusione:

• Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
• Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo senza evidenza di recidiva ≥ 3 anni prima dello studio
• CLL o FL trasformati in un linfoma a cellule B aggressivo

• Un tumore maligno primario che è in remissione completa da ≥ 5 anni

  • Donne incinte o che allattano (in allattamento).
  • Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare
  • Il coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) in tutti i pazienti al momento dello screening non è un criterio di esclusione, ma i pazienti con stato CNS 3 allo screening clinico (d-14) non sono idonei per la trasfusione di cellule T CD19.CAR
  • Partecipazione a un altro studio clinico al momento dello screening

Strato III (bambini e adolescenti con LLA):

• Sono esclusi i seguenti farmaci:

  • farmaci immunosoppressivi ad eccezione di < 0,5 mg/d*kg di peso corporeo (PC) equivalente di prednisolone al momento della trasfusione di cellule T CD19.CAR
  • La terapia ponte/di mantenimento, inclusa la chemio e l'immunoterapia, deve essere interrotta ≥ 2 settimane prima della leucaferesi, ma può essere continuata tra la leucaferesi e la linfodeplezione
• La chemioterapia intratecale è possibile in qualsiasi momento, ma non durante la linfodeplezione fino a 14 giorni dopo la trasfusione di cellule T CD19.CAR
• Qualsiasi DLI deve essere completato > 6 settimane prima dell'infusione di cellule T CD19.CAR
• GvHD florida/acuta o cronica
• Epatite attiva non controllata B o C
• positività all'HIV
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata pericolosa per la vita
• Grave malattia concomitante (ad es. qualsiasi malattia genetica che limita la vita). Non saranno esclusi i pazienti con sindrome di Down.
• Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante.

Le seguenti eccezioni non costituiscono criteri di esclusione:

• Linfoma linfoblastico trasformato in leucemia linfoblastica acuta CD19+

• Un tumore maligno primario che è in remissione completa da ≥ 5 anni

  • Donne incinte o che allattano (in allattamento).
  • Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare
  • Il coinvolgimento attivo del SNC al momento dello screening non è un criterio di esclusione, ma i pazienti con stato CNS 3 allo screening clinico (d-14) non sono idonei per la trasfusione di cellule T CD19.CAR
  • Partecipazione a un altro studio clinico al momento dello screening