Behandling av pasienter med residiverende eller refraktær CD19+ lymfoid sykdom med T-celler som uttrykker en tredjegenerasjons CAR

Inklusjonskriterier:

Stratum I/II (voksne):

• Bekreftet CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL eller MCL hos pasienter ≥ 18 år
• ALL (Ph+ og Ph-): Bekreftet CD19+ ALL ved cytologi og flowcytometri (FACS) OG

• Tilbakefall eller refraktær sykdom (inkludert "molekylært tilbakefall" med minimale restsykdomsnivåer (MRD) > 10^-3 ved to anledninger > 2 ukers mellomrom) med bekreftet CD19-ekspresjon på maligne celler i tilbakefall

  • Ethvert tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon (alloSCT) (≥ 6 måneder fra alloSCT ved tidspunktet for CAR T-celleinfusjon) ELLER
  • Ethvert tilbakefall som ikke oppnår et MRD-nivå på < 10^-3 etter ≥ 2 behandlingslinjer ELLER
  • Primær refraktær som definert ved ikke å oppnå en fullstendig remisjon (CR) etter ≥ 2 behandlingslinjer

• CLL/NHL: Bekreftet CD19+ CLL/NHL (inkludert CLL, DLBCL, FL eller MCL) med

  • KLL som trenger behandling med:

    1. Tidlig tilbakefall (innen 2 år) etter avsluttet kjemoimmunterapi eller motstandsdyktighet mot kjemoimmunterapi pluss svikt eller intoleranse av både Brutons tyrosinkinasehemmer (BTKi) og B-celle lymfom 2-hemmere (BCL-2i) ELLER
    2. Tilbakefall etter alloSCT, ikke kvalifisert for eller motstandsdyktig mot standard intervensjoner (donorlymfocyttinfusjoner (DLI), CD20-antistoffer, kjemoimmunterapi)

  • DLBCL med:

    1. Refraktær mot en 2. eller senere linje av kjemoimmunterapi ELLER
    2. Tilbakefall etter autolog stamcelletransplantasjon (autoSCT) pluss manglende valgbarhet for alloSCT (inkludert motstandsdyktighet mot én linje med bergingskjemoimmunterapi) ELLER
    3. Tilbakefall etter alloSCT

  • FL som trenger behandling med:

    1. Tilbakefall <2 år etter kjemoimmunterapi OG manglende valgbarhet for eller svikt i autolog stamcelletransplantasjon (autoSCT) OG manglende valgbarhet for eller svikt i idelalisib ELLER
    2. Tilbakefall etter alloSCT, ikke kvalifisert for eller motstandsdyktig mot standard intervensjoner (DLI, CD20-antistoffer, kjemoimmunterapi)

  • MCL med:

    1. Tilbakefall etter standard førstelinjebehandling OG manglende valgbarhet for eller unnlatelse av BTKi-redningsterapi ELLER
    2. Tilbakefall etter alloSCT OG manglende valgbarhet for eller unnlatelse av BTKi-redningsterapi
• Målbar sykdom/MRD ved påmelding
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 på tidspunktet for screening

• Tilstrekkelig organfunksjon:

  • Nyrefunksjon definert som: serumkreatinin på ≤ 2 x ULN eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunksjon definert som:
  • ALT ≤ 5 ganger ULN for den respektive alderen
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med unntak av pasienter med hyperbilirubinemi forklart av Gilbert-Meulengracht syndrom (kan inkluderes hvis total bilirubin er ≤ 3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN) eller ekstrahepatisk sykdom (f.eks. kronisk hemolytisk anemi)
  • minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ grad 1 dyspné og pulsoksygenering > 90 % på romluft
  • Hemodynamisk stabilitet og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 % som bekreftet av ekkokardiogram
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 100/mm3
• Kvinner i fertil alder (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) og alle mannlige deltakere må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i ett år etter CD19.CAR T-celleterapi
• Evne til å forstå arten av rettssaken og de prøverelaterte prosedyrene
• Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer

Stratum III (barn og ungdom med ALL):

• Alder > 3 år til < 18 år på screeningstidspunktet
• CD19+ ALL (Ph+ og Ph-) bekreftet ved cytologi og flowcytometri (FACS) OG

• Tilbakefall eller refraktær sykdom (inkludert "molekylært tilbakefall" med polymerasekjedereaksjon (PCR) MRD > 10^-3 ved to anledninger > 2 ukers mellomrom) med bekreftet CD19-ekspresjon på maligne celler i tilbakefall

  • Ethvert tilbakefall etter alloSCT (≥ 6 måneder fra alloSCT ved tidspunktet for CAR T-celleinfusjon) ELLER
  • Ethvert tilbakefall som ikke oppnår et MRD-nivå på < 10^-3 etter ≥ 2 behandlingslinjer ELLER
  • Primær refraktær som definert ved ikke å oppnå CR etter ≥ 2 behandlingslinjer
• Målbar sykdom/MRD ved påmelding
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• ECOG ytelsesstatus ≤ 2 (alder ≥ 16 år) eller Lansky ytelsesstatus ≥ 50 (alder < 16 år) på tidspunktet for screening

• Tilstrekkelig organfunksjon:

  • Nyrefunksjon definert som serumkreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunksjon definert som:
  • ALT ≤ 5 ganger ULN for den respektive alderen
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med unntak av pasienter med hyperbilirubinemi forklart av Gilbert-Meulengracht syndrom eller ekstrahepatisk sykdom (f. kronisk hemolytisk anemi)
  • minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ grad 1 dyspné og pulsoksygenering > 90 % på romluft
  • Hemodynamisk stabilitet og LVEF ≥ 40 % eller forkortningsfraksjon > 29 % som bekreftet av ekkokardiogram
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Kvinner i fertil alder (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) og postpubertale mannlige deltakere må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i ett år etter CD19.CAR T-celleterapi
• Skriftlig informert samtykke fra studiepasienten og/eller den juridiske representanten må innhentes før alle screeningprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

Stratum I/II (voksne):

• Følgende medisiner er ekskludert:

  • Immunsuppressiv medisin med unntak av ≤ 30 mg prednisolon/d eller tilsvarende ved tidspunktet for CAR T-celletransfusjon
  • Bridging/vedlikeholdsbehandling inkludert kjemo- og immunterapi må stoppes ≥ 2 uker før leukaferese, men kan fortsettes mellom leukaferese og lymfodeplesjon
• Intratekal kjemoterapi er mulig når som helst, men ikke under lymfodeplesjon før 14 dager etter CD19.CAR T-celletransfusjon
• Enhver DLI må fullføres > 6 uker før CD19.CAR T-celleinfusjon
• Florid/akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GvHD)
• Ukontrollert aktiv hepatitt B eller C
• HIV-positivitet
• Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon
• Alvorlig samtidig sykdom (f. ukontrollert arteriell hypertensjon, hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) III-IV, ukontrollert diabetes mellitus, ukontrollert hyperlipidemi)
• Ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 3 måneder før screening
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet.

Følgende unntak utgjør IKKE eksklusjonskriterier:

• Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før studiestart)
• In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall ≥ 3 år før studien
• CLL eller FL transformert til et aggressivt B-celle lymfom

• En primær malignitet som er i fullstendig remisjon i ≥ 5 år

  • Gravide eller ammende (ammende) kvinner
  • Intoleranse overfor hjelpestoffene i celleproduktet
  • Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering hos ALLE pasienter på tidspunktet for screening er ikke et eksklusjonskriterium, men pasienter med CNS 3-status ved klinisk screening (d-14) er ikke kvalifisert for CD19.CAR T-celletransfusjon
  • Deltakelse i en annen klinisk studie på tidspunktet for screening

Stratum III (barn og ungdom med ALL):

• Følgende medisiner er ekskludert:

  • immunsuppressiv medisin med unntak av < 0,5 mg/d*kg kroppsvekt (BW) prednisolonekvivalent på tidspunktet for CD19.CAR T-celletransfusjon
  • Bridging/vedlikeholdsbehandling inkludert kjemo- og immunterapi må stoppes ≥ 2 uker før leukaferese, men kan fortsettes mellom leukaferese og lymfodeplesjon
• Intratekal kjemoterapi er mulig når som helst, men ikke under lymfodeplesjon før 14 dager etter CD19.CAR T-celletransfusjon
• Enhver DLI må fullføres > 6 uker før CD19.CAR T-celleinfusjon
• Florid/akutt eller kronisk GvHD
• Ukontrollert aktiv hepatitt B eller C
• HIV-positivitet
• Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon
• Alvorlig samtidig sykdom (f. enhver livsbegrensende genetisk lidelse). Pasienter med Downs syndrom vil ikke bli ekskludert.
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet.

Følgende unntak utgjør ikke eksklusjonskriterier:

• Lymfoblastisk lymfom transformert til en CD19+ akutt lymfatisk leukemi

• En primær malignitet som er i fullstendig remisjon i ≥ 5 år

  • Gravide eller ammende (ammende) kvinner
  • Intoleranse overfor hjelpestoffene i celleproduktet
  • Aktiv CNS-involvering på tidspunktet for screening er ikke et eksklusjonskriterium, men pasienter med CNS 3-status ved klinisk screening (d-14) er ikke kvalifisert for CD19.CAR T-celletransfusjon
  • Deltakelse i en annen klinisk studie på tidspunktet for screening