Tratamiento de pacientes con enfermedad linfoide CD19+ en recaída o refractaria con células T que expresan un CAR de tercera generación

Criterios de inclusión:

Estrato I/II (Adultos):

• CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL o MCL confirmados en pacientes ≥ 18 años
• LLA (Ph+ y Ph-): LLA CD19+ confirmada por citología y citometría de flujo (FACS) Y

• Enfermedad en recaída o refractaria (incluida la "recaída molecular" con niveles de enfermedad residual mínima (MRD) > 10^-3 en dos ocasiones con > 2 semanas de diferencia) con expresión confirmada de CD19 en células malignas en recaída

  • Cualquier recaída después del alotrasplante de células madre (aloSCT) (≥ 6 meses desde el aloSCT en el momento de la infusión de células T con CAR) O
  • Cualquier recaída que no alcance un nivel de MRD de < 10^-3 después de ≥ 2 líneas de tratamiento O
  • Refractario primario definido por no lograr una remisión completa (RC) después de ≥ 2 líneas de tratamiento

• CLL/NHL: CLL/NHL CD19+ confirmado (incluyendo CLL, DLBCL, FL o MCL) con

  • CLL que necesita tratamiento con:

    1. Recaída temprana (dentro de 2 años) después del final de la quimioinmunoterapia o refractariedad a la quimioinmunoterapia más fracaso o intolerancia del inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) y los inhibidores del linfoma de células B 2 (BCL-2i) O
    2. Recaída después de alloSCT, no elegible o refractario a las intervenciones estándar (infusiones de linfocitos de donantes [DLI], anticuerpos CD20, quimioinmunoterapia)

  • LDCBG con:

    1. Refractariedad a una segunda línea o posterior de quimioinmunoterapia O
    2. Recaída después de un autotrasplante de células madre (autoSCT) más inelegibilidad para alloSCT (incluida la refractariedad a una línea de quimioinmunoterapia de rescate) O
    3. Recaída después de alloSCT

  • FL que necesita tratamiento con:

    1. Recaída <2 años después de la quimioinmunoterapia Y no elegibilidad o fracaso del trasplante autólogo de células madre (autoSCT) Y no elegibilidad o fracaso del idelalisib O
    2. Recaída después de alloSCT, no elegible o refractario a las intervenciones estándar (DLI, anticuerpos CD20, quimioinmunoterapia)

  • MCL con:

    1. Recaída después de la terapia estándar de primera línea Y falta de elegibilidad o fracaso de la terapia de rescate con BTKi O
    2. Recaída después de alloSCT Y falta de elegibilidad o fracaso de la terapia de rescate con BTKi
• Enfermedad medible/MRD en el momento de la inscripción
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 en el momento de la selección

• Función adecuada del órgano:

  • Función renal definida como: creatinina sérica de ≤ 2 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m ^ 2
  • Función hepática definida como:
  • ALT ≤ 5 veces el ULN para la edad respectiva
  • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl con la excepción de pacientes con hiperbilirrubinemia explicada por síndrome de Gilbert-Meulengracht (puede incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 x ULN y la bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN) o enfermedad extrahepática (p. anemia hemolítica crónica)
  • nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ grado 1 disnea y oxigenación del pulso > 90% con aire ambiente
  • Estabilidad hemodinámica y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40% según lo confirmado por ecocardiograma
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 500/mm3
  • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 100/mm3
• Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) y todos los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante un año después de la terapia con células T CD19.CAR.
• Capacidad para comprender la naturaleza del juicio y los procedimientos relacionados con el juicio
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.

Estrato III (Niños y Adolescentes con LLA):

• Edad de > 3 años a < 18 años en el momento de la selección
• LLA CD19+ (Ph+ y Ph-) confirmada por citología y citometría de flujo (FACS) Y

• Enfermedad en recaída o refractaria (incluida la "recaída molecular" con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) MRD > 10^-3 en dos ocasiones con > 2 semanas de diferencia) con expresión confirmada de CD19 en células malignas en recaída

  • Cualquier recaída después de alloSCT (≥ 6 meses desde alloSCT en el momento de la infusión de células T con CAR) O
  • Cualquier recaída que no alcance un nivel de MRD de < 10^-3 después de ≥ 2 líneas de tratamiento O
  • Refractario primario definido por no lograr una RC después de ≥ 2 líneas de tratamiento
• Enfermedad medible/MRD en el momento de la inscripción
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (edad ≥ 16 años) o estado funcional Lansky ≥ 50 (edad < 16 años) en el momento de la selección

• Función adecuada del órgano:

  • Función renal definida como aclaramiento de creatinina sérica ≥ 30 ml/min/1,73 m ^ 2
  • Función hepática definida como:
  • ALT ≤ 5 veces el ULN para la edad respectiva
  • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl con la excepción de pacientes con hiperbilirrubinemia explicada por síndrome de Gilbert-Meulengracht o enfermedad extrahepática (p. anemia hemolítica crónica)
  • nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ grado 1 disnea y oxigenación del pulso > 90% con aire ambiente
  • Estabilidad hemodinámica y FEVI ≥ 40 % o fracción de acortamiento > 29 % confirmada por ecocardiograma
  • RAN) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) y los participantes masculinos pospúberes deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante un año después de la terapia con células T CD19.CAR
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del paciente del estudio y/o del representante legal antes de cualquier procedimiento de selección.

Criterio de exclusión:

Estrato I/II (Adultos):

• Se excluyen los siguientes medicamentos:

  • Medicamentos inmunosupresores con la excepción de ≤ 30 mg de prednisolona/d o equivalente en el momento de la transfusión de células T con CAR
  • La terapia puente/de mantenimiento, incluida la quimioterapia y la inmunoterapia, debe interrumpirse ≥ 2 semanas antes de la leucoféresis, pero puede continuarse entre la leucoféresis y la linfodepleción.
• La quimioterapia intratecal es posible en cualquier momento, pero no durante el agotamiento de los linfocitos hasta 14 días después de la transfusión de células T CD19.CAR
• Cualquier DLI debe completarse > 6 semanas antes de la infusión de células T CD19.CAR
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) florida/aguda o crónica
• Hepatitis B o C activa no controlada
• VIH-positividad
• Infección bacteriana, vírica o fúngica aguda no controlada que pone en peligro la vida
• Enfermedad concomitante grave (p. hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca New York Heart Association (NYHA) III-IV, diabetes mellitus no controlada, hiperlipidemia no controlada)
• Angina inestable y/o infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la selección
• Cualquier malignidad previa o concurrente.

Las siguientes excepciones NO constituyen criterios de exclusión:

• Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
• Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado curativamente sin evidencia de recurrencia ≥ 3 años antes del estudio
• CLL o FL transformados en un linfoma de células B agresivo

• Una neoplasia maligna primaria que está en remisión completa durante ≥ 5 años

  • Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
  • Intolerancia a los excipientes del producto celular
  • La participación activa del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con LLA en el momento de la selección no es un criterio de exclusión, pero los pacientes con estado del SNC 3 en la selección clínica (d-14) no son elegibles para la transfusión de células T CD19.CAR
  • Participación en otro ensayo clínico en el momento de la selección

Estrato III (Niños y Adolescentes con LLA):

• Se excluyen los siguientes medicamentos:

  • medicación inmunosupresora con la excepción de < 0,5 mg/d*kg de peso corporal (BW) equivalente a prednisolona en el momento de la transfusión de células T CD19.CAR
  • La terapia puente/de mantenimiento, incluida la quimioterapia y la inmunoterapia, debe interrumpirse ≥ 2 semanas antes de la leucoféresis, pero puede continuarse entre la leucoféresis y la linfodepleción.
• La quimioterapia intratecal es posible en cualquier momento, pero no durante el agotamiento de los linfocitos hasta 14 días después de la transfusión de células T CD19.CAR
• Cualquier DLI debe completarse > 6 semanas antes de la infusión de células T CD19.CAR
• EICH florida/aguda o crónica
• Hepatitis B o C activa no controlada
• VIH-positividad
• Infección bacteriana, vírica o fúngica aguda no controlada que pone en peligro la vida
• Enfermedad concomitante grave (p. cualquier trastorno genético que limite la vida). No se excluirán pacientes con Síndrome de Down.
• Cualquier malignidad previa o concurrente.

Las siguientes excepciones no constituyen criterios de exclusión:

• Linfoma linfoblástico transformado en leucemia linfoblástica aguda CD19+

• Una neoplasia maligna primaria que está en remisión completa durante ≥ 5 años

  • Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
  • Intolerancia a los excipientes del producto celular
  • La participación activa del SNC en el momento de la selección no es un criterio de exclusión, pero los pacientes con estado del SNC 3 en la selección clínica (d-14) no son elegibles para la transfusión de células T CD19.CAR
  • Participación en otro ensayo clínico en el momento de la selección