Behandling af patienter med recidiverende eller refraktær CD19+ lymfoid sygdom med T-celler, der udtrykker en tredjegenerations CAR

Inklusionskriterier:

Stratum I/II (voksne):

• Bekræftet CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL eller MCL hos patienter ≥ 18 år
• ALL (Ph+ og Ph-): Bekræftet CD19+ ALL ved cytologi og flowcytometri (FACS) OG

• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom (herunder "molekylært tilbagefald" med minimale restsygdomsniveauer (MRD) > 10^-3 ved to lejligheder > 2 ugers mellemrum) med bekræftet CD19-ekspression på maligne celler i tilbagefald

  • Ethvert tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation (alloSCT) (≥ 6 måneder fra alloSCT på tidspunktet for CAR T-celleinfusion) ELLER
  • Ethvert tilbagefald, der ikke opnår et MRD-niveau på < 10^-3 efter ≥ 2 behandlingslinjer ELLER
  • Primær refraktær som defineret ved ikke at opnå en fuldstændig remission (CR) efter ≥ 2 behandlingslinjer

• CLL/NHL: Bekræftet CD19+ CLL/NHL (inklusive CLL, DLBCL, FL eller MCL) med

  • CLL med behov for behandling med:

    1. Tidligt tilbagefald (inden for 2 år) efter afslutning af kemoimmunterapi eller modstandsdygtighed over for kemoimmunterapi plus svigt eller intolerance af både Brutons tyrosinkinasehæmmer (BTKi) og B-celle lymfom 2 hæmmere (BCL-2i) ELLER
    2. Tilbagefald efter alloSCT, uegnet til eller modstandsdygtig overfor standardinterventioner (donorlymfocytinfusioner (DLI), CD20-antistoffer, kemoimmunterapi)

  • DLBCL med:

    1. Refraktær overfor en 2. eller senere linje af kemoimmunterapi ELLER
    2. Tilbagefald efter autolog stamcelletransplantation (autoSCT) plus udelukkelse af alloSCT (inklusive modstandsdygtighed over for én linje af redningskemoimmunterapi) ELLER
    3. Tilbagefald efter alloSCT

  • FL har behov for behandling med:

    1. Tilbagefald <2 år efter kemoimmunterapi OG manglende egnethed til eller svigt af autolog stamcelletransplantation (autoSCT) OG manglende egnethed til eller svigt af idelalisib ELLER
    2. Tilbagefald efter alloSCT, uegnet til eller modstandsdygtig overfor standardinterventioner (DLI, CD20-antistoffer, kemoimmunterapi)

  • MCL med:

    1. Tilbagefald efter standard førstelinjebehandling OG manglende egnethed til eller manglende BTKi-redningsbehandling ELLER
    2. Tilbagefald efter alloSCT OG manglende egnethed til eller manglende BTKi-redningsterapi
• Målbar sygdom/MRD på tidspunktet for tilmelding
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 på screeningstidspunktet

• Tilstrækkelig organfunktion:

  • Nyrefunktion defineret som: serumkreatinin på ≤ 2 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunktion defineret som:
  • ALT ≤ 5 gange ULN for den respektive alder
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undtagelse af patienter med hyperbilirubinæmi forklaret af Gilbert-Meulengracht syndrom (kan inkluderes, hvis total bilirubin er ≤ 3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN) eller ekstrahepatisk sygdom (f.eks. kronisk hæmolytisk anæmi)
  • minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ grad 1 dyspnø og pulsiltning > 90 % på rumluft
  • Hæmodynamisk stabilitet og venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % som bekræftet af ekkokardiogram
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 100/mm3
• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) og alle mandlige deltagere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i et år efter CD19.CAR T-celleterapi
• Evne til at forstå karakteren af ​​forsøget og de forsøgsrelaterede procedurer
• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer

Stratum III (børn og unge med ALL):

• Alder > 3 år indtil < 18 år på screeningstidspunktet
• CD19+ ALL (Ph+ og Ph-) bekræftet ved cytologi og flowcytometri (FACS) OG

• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom (herunder "molekylært tilbagefald" med polymerasekædereaktion (PCR) MRD > 10^-3 ved to lejligheder > 2 ugers mellemrum) med bekræftet CD19-ekspression på maligne celler i tilbagefald

  • Ethvert tilbagefald efter alloSCT (≥ 6 måneder fra alloSCT på tidspunktet for CAR T-celleinfusion) ELLER
  • Ethvert tilbagefald, der ikke opnår et MRD-niveau på < 10^-3 efter ≥ 2 behandlingslinjer ELLER
  • Primær refraktær som defineret ved ikke at opnå en CR efter ≥ 2 behandlingslinjer
• Målbar sygdom/MRD på tidspunktet for tilmelding
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• ECOG præstationsstatus ≤ 2 (alder ≥ 16 år) eller Lansky præstationsstatus ≥ 50 (alder < 16 år) på screeningstidspunktet

• Tilstrækkelig organfunktion:

  • Nyrefunktion defineret som serum-kreatinin-clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunktion defineret som:
  • ALT ≤ 5 gange ULN for den respektive alder
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undtagelse af patienter med hyperbilirubinæmi forklaret af Gilbert-Meulengracht syndrom eller ekstrahepatisk sygdom (f. kronisk hæmolytisk anæmi)
  • minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ grad 1 dyspnø og pulsiltning > 90 % på rumluft
  • Hæmodynamisk stabilitet og LVEF ≥ 40 % eller afkortningsfraktion > 29 % som bekræftet af ekkokardiogram
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) og postpubertale mandlige deltagere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i et år efter CD19.CAR T-celleterapi
• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra undersøgelsespatienten og/eller den juridiske repræsentant før eventuelle screeningsprocedurer

Ekskluderingskriterier:

Stratum I/II (voksne):

• Følgende medicin er udelukket:

  • Immunsuppressiv medicin med undtagelse af ≤ 30 mg prednisolon/d eller tilsvarende på tidspunktet for CAR T-celletransfusion
  • Bridging/vedligeholdelsesterapi inklusive kemo- og immunterapi skal stoppes ≥ 2 uger før leukaferese, men kan fortsættes mellem leukaferese og lymfodepletion
• Intratekal kemoterapi er mulig til enhver tid, men ikke under lymfodepletion før 14 dage efter CD19.CAR T-celletransfusion
• Enhver DLI skal afsluttes > 6 uger før CD19.CAR T-celleinfusion
• Florid/akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GvHD)
• Ukontrolleret aktiv hepatitis B eller C
• HIV-positivitet
• Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion
• Alvorlig samtidig sygdom (f. ukontrolleret arteriel hypertension, hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) III-IV, ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret hyperlipidæmi)
• Ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder før screening
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet.

Følgende undtagelser udgør IKKE eksklusionskriterier:

• Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før studiestart)
• In situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt uden tegn på tilbagefald ≥ 3 år før undersøgelsen
• CLL eller FL transformeret til et aggressivt B-celle lymfom

• En primær malignitet, som er i fuldstændig remission i ≥ 5 år

  • Gravide eller ammende (ammende) kvinder
  • Intolerance over for celleproduktets hjælpestoffer
  • Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering i ALL-patienter på screeningstidspunktet er ikke et eksklusionskriterium, men patienter med CNS 3-status ved klinisk screening (d-14) er ikke kvalificerede til CD19.CAR T-celletransfusion
  • Deltagelse i et andet klinisk forsøg på screeningstidspunktet

Stratum III (børn og unge med ALL):

• Følgende medicin er udelukket:

  • immunsuppressiv medicin med undtagelse af < 0,5 mg/d*kg kropsvægt (BW) prednisolonækvivalent på tidspunktet for CD19.CAR T-celletransfusion
  • Bridging/vedligeholdelsesbehandling inklusive kemo- og immunterapi skal stoppes ≥ 2 uger før leukaferese, men kan fortsættes mellem leukaferese og lymfodepletion
• Intratekal kemoterapi er mulig til enhver tid, men ikke under lymfodepletion før 14 dage efter CD19.CAR T-celletransfusion
• Enhver DLI skal afsluttes > 6 uger før CD19.CAR T-celleinfusion
• Florid/akut eller kronisk GvHD
• Ukontrolleret aktiv hepatitis B eller C
• HIV-positivitet
• Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion
• Alvorlig samtidig sygdom (f. enhver livsbegrænsende genetisk lidelse). Patienter med Downs syndrom vil ikke blive udelukket.
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet.

Følgende undtagelser udgør ikke eksklusionskriterier:

• Lymfoblastisk lymfom transformeret til en CD19+ akut lymfatisk leukæmi

• En primær malignitet, som er i fuldstændig remission i ≥ 5 år

  • Gravide eller ammende (ammende) kvinder
  • Intolerance over for celleproduktets hjælpestoffer
  • Aktiv CNS-involvering på screeningstidspunktet er ikke et eksklusionskriterium, men patienter med CNS 3-status ved klinisk screening (d-14) er ikke kvalificerede til CD19.CAR T-celletransfusion
  • Deltagelse i et andet klinisk forsøg på screeningstidspunktet