Tratamento de pacientes com doença linfoide CD19+ recidivante ou refratária com células T que expressam um CAR de terceira geração

Critério de inclusão:

Estrato I/II (Adultos):

• LLA CD19+ confirmada, LLC, DLBCL, FL ou MCL em pacientes ≥ 18 anos
• ALL (Ph+ e Ph-): ALL CD19+ confirmado por citologia e citometria de fluxo (FACS) E

• Doença recidivante ou refratária (incluindo "recaída molecular" com níveis de doença residual mínima (MRD) > 10^-3 em duas ocasiões > 2 semanas de intervalo) com expressão confirmada de CD19 em células malignas em recaída

  • Qualquer recidiva após transplante alogênico de células-tronco (aloSCT) (≥ 6 meses de aloSCT no momento da infusão de células CAR T) OU
  • Qualquer recaída que não atinja um nível de MRD de < 10^-3 após ≥ 2 linhas de tratamento OU
  • Refratário primário definido por não atingir uma remissão completa (CR) após ≥ 2 linhas de tratamento

• CLL/NHL: CD19+ CLL/NHL confirmado (incluindo CLL, DLBCL, FL ou MCL) com

  • LLC que precisa de tratamento com:

    1. Recaída precoce (dentro de 2 anos) após o término da quimioimunoterapia ou refratariedade à quimioimunoterapia mais falha ou intolerância de ambos os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTKi) e inibidores de linfoma de células B 2 (BCL-2i) OU
    2. Recidiva após aloSCT, inelegível ou refratário a intervenções padrão (infusões de linfócitos de doadores (DLI), anticorpos CD20, quimioimunoterapia)

  • DLBCL com:

    1. Refratário a uma 2ª linha ou posterior de quimioimunoterapia OU
    2. Recidiva após transplante autólogo de células-tronco (autoSCT) mais inelegibilidade para aloSCT (incluindo refratariedade a uma linha de quimioimunoterapia de resgate) OU
    3. Recaída após alloSCT

  • FL em necessidade de tratamento com:

    1. Recidiva <2 anos após quimioimunoterapia E inelegibilidade ou falha no transplante autólogo de células-tronco (autoSCT) E inelegibilidade ou falha no idelalisibe OU
    2. Recaída após aloSCT, inelegível ou refratário a intervenções padrão (DLI, anticorpos CD20, quimioimunoterapia)

  • MCL com:

    1. Recidiva após terapia padrão de primeira linha E inelegibilidade ou falha na terapia de resgate de BTKi OU
    2. Recaída após aloSCT E inelegibilidade ou falha na terapia de resgate BTKi
• Doença mensurável/MRD no momento da inscrição
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 no momento da triagem

• Função adequada dos órgãos:

  • Função renal definida como: creatinina sérica ≤ 2 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
  • Função hepática definida como:
  • ALT ≤ 5 vezes o LSN para a respectiva idade
  • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl, com exceção de pacientes com hiperbilirrubinemia explicada pela síndrome de Gilbert-Meulengracht (pode ser incluída se a bilirrubina total for ≤ 3,0 x LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN) ou doença extra-hepática (p. anemia hemolítica crônica)
  • nível mínimo de reserva pulmonar definido como dispneia ≤ grau 1 e oxigenação de pulso > 90% em ar ambiente
  • Estabilidade hemodinâmica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40% confirmada por ecocardiograma
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 500/mm3
  • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 100/mm3
• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) e todos os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por um ano após a terapia com células T CD19.CAR
• Capacidade de entender a natureza do estudo e os procedimentos relacionados ao estudo
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Estrato III (Crianças e Adolescentes com LLA):

• Idade de > 3 anos até < 18 anos no momento da triagem
• CD19+ ALL (Ph+ e Ph-) confirmado por citologia e citometria de fluxo (FACS) E

• Doença recidivante ou refratária (incluindo "recaída molecular" com reação em cadeia da polimerase (PCR) MRD > 10^-3 em duas ocasiões > 2 semanas de intervalo) com expressão confirmada de CD19 em células malignas em recaída

  • Qualquer recidiva após aloSCT (≥ 6 meses de aloSCT no momento da infusão de células CAR T) OU
  • Qualquer recaída que não atinja um nível de MRD de < 10^-3 após ≥ 2 linhas de tratamento OU
  • Refratário primário definido por não atingir um CR após ≥ 2 linhas de tratamento
• Doença mensurável/MRD no momento da inscrição
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• ECOG performance status ≤ 2 (idade ≥ 16 anos) ou Lansky performance status ≥ 50 (idade < 16 anos) no momento da triagem

• Função adequada dos órgãos:

  • Função renal definida como depuração da creatinina sérica ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
  • Função hepática definida como:
  • ALT ≤ 5 vezes o LSN para a respectiva idade
  • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com hiperbilirrubinemia explicada pela síndrome de Gilbert-Meulengracht ou doença extra-hepática (p. anemia hemolítica crônica)
  • nível mínimo de reserva pulmonar definido como dispneia ≤ grau 1 e oxigenação de pulso > 90% em ar ambiente
  • Estabilidade hemodinâmica e FEVE ≥ 40% ou fração de encurtamento > 29% confirmada por ecocardiograma
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• As mulheres em idade fértil (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) e os participantes do sexo masculino pós-púberes devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por um ano após a terapia com células T CD19.CAR
• O consentimento informado por escrito do paciente do estudo e/ou do representante legal deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Critério de exclusão:

Estrato I/II (Adultos):

• Estão excluídos os seguintes medicamentos:

  • Medicação imunossupressora com exceção de ≤ 30 mg de prednisolona/d ou equivalente no momento da transfusão de células CAR T
  • A terapia de ponte/manutenção, incluindo quimioterapia e imunoterapia, deve ser interrompida ≥ 2 semanas antes da leucaferese, mas pode ser continuada entre a leucaferese e a linfodepleção
• A quimioterapia intratecal é possível a qualquer momento, mas não durante a linfodepleção até 14 dias após a transfusão de células T CD19.CAR
• Qualquer DLI deve ser concluído > 6 semanas antes da infusão de células T CD19.CAR
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) florida/aguda ou crônica
• Hepatite B ou C ativa não controlada
• HIV positivo
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida
• Doença grave concomitante (p. hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) III-IV, diabetes mellitus não controlada, hiperlipidemia não controlada)
• Angina instável e/ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da triagem
• Qualquer malignidade anterior ou concomitante.

As seguintes exceções NÃO constituem critérios de exclusão:

• Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária uma cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo)
• Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente sem evidência de recorrência ≥ 3 anos antes do estudo
• LLC ou FL transformado em um linfoma agressivo de células B

• Uma malignidade primária que está em remissão completa por ≥ 5 anos

  • Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
  • Intolerância aos excipientes do produto celular
  • O envolvimento ativo do Sistema Nervoso Central (SNC) em pacientes com LLA no momento da triagem não é um critério de exclusão, mas pacientes com status CNS 3 na triagem clínica (d-14) não são elegíveis para transfusão de células T CD19.CAR
  • Participação em outro ensaio clínico no momento da triagem

Estrato III (Crianças e Adolescentes com LLA):

• Estão excluídos os seguintes medicamentos:

  • medicação imunossupressora com exceção de < 0,5 mg/d*kg de peso corporal (BW) equivalente a prednisolona no momento da transfusão de células T CD19.CAR
  • A terapia de ponte/manutenção, incluindo quimioterapia e imunoterapia, deve ser interrompida ≥ 2 semanas antes da leucaferese, mas pode ser continuada entre a leucaferese e a linfodepleção
• A quimioterapia intratecal é possível a qualquer momento, mas não durante a linfodepleção até 14 dias após a transfusão de células T CD19.CAR
• Qualquer DLI deve ser concluído > 6 semanas antes da infusão de células T CD19.CAR
• GvHD florido/agudo ou crônico
• Hepatite B ou C ativa não controlada
• HIV positivo
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida
• Doença grave concomitante (p. qualquer doença genética limitante da vida). Pacientes com Síndrome de Down não serão excluídos.
• Qualquer malignidade anterior ou concomitante.

As seguintes exceções não constituem critérios de exclusão:

• Linfoma linfoblástico transformado em leucemia linfoblástica aguda CD19+

• Uma malignidade primária que está em remissão completa por ≥ 5 anos

  • Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
  • Intolerância aos excipientes do produto celular
  • O envolvimento ativo do SNC no momento da triagem não é um critério de exclusão, mas os pacientes com status do SNC 3 na triagem clínica (d-14) não são elegíveis para transfusão de células T CD19.CAR
  • Participação em outro ensaio clínico no momento da triagem