Behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire CD19+-lymfoïdeziekte met T-cellen die een CAR van de derde generatie tot expressie brengen

Inclusiecriteria:

Stratum I/II (volwassenen):

• Bevestigde CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL of MCL bij patiënten ≥ 18 jaar
• ALL (Ph+ en Ph-): CD19+ ALL bevestigd door cytologie en flowcytometrie (FACS) EN

• Recidiverende of refractaire ziekte (waaronder "moleculaire terugval" met niveaus van minimale residuele ziekte (MRD) > 10^-3 bij twee gelegenheden > 2 weken na elkaar) met bevestigde CD19-expressie op kwaadaardige cellen in terugval

  • Elke terugval na allogene stamceltransplantatie (alloSCT) (≥ 6 maanden vanaf alloSCT op het moment van CAR T-celinfusie) OF
  • Elke terugval die geen MRD-niveau van < 10^-3 bereikt na ≥ 2 behandelingslijnen OF
  • Primair refractair zoals gedefinieerd door het niet bereiken van een volledige remissie (CR) na ≥ 2 behandelingslijnen

• CLL/NHL: Bevestigde CD19+ CLL/NHL (inclusief CLL, DLBCL, FL of MCL) met

  • CLL die behandeling nodig heeft met:

    1. Vroege terugval (binnen 2 jaar) na beëindiging van chemo-immunotherapie of chemo-immunotherapie refractair plus falen of intolerantie voor zowel Bruton's tyrosinekinaseremmer (BTKi) als B-cellymfoom-2-remmers (BCL-2i) OF
    2. Terugval na alloSCT, komt niet in aanmerking voor of ongevoelig voor standaardinterventies (donorlymfocyteninfusies (DLI), CD20-antilichamen, chemo-immunotherapie)

  • DLBCL met:

    1. Ongevoelig voor een 2e of latere lijn van chemo-immunotherapie OF
    2. Terugval na autologe stamceltransplantatie (autoSCT) plus niet in aanmerking komen voor alloSCT (inclusief ongevoeligheid voor één lijn van salvage chemoimmunotherapie) OF
    3. Terugval na alloSCT

  • FL die behandeling nodig heeft met:

    1. Terugval <2 jaar na chemo-immunotherapie EN niet in aanmerking komen voor of falen van autologe stamceltransplantatie (autoSCT) EN niet in aanmerking komen voor of falen van idelalisib OF
    2. Terugval na alloSCT, komt niet in aanmerking voor of ongevoelig voor standaardinterventies (DLI, CD20-antilichamen, chemo-immunotherapie)

  • MCL met:

    1. Terugval na standaard eerstelijnstherapie EN niet in aanmerking komen voor of niet in aanmerking komen voor BTKi-reddingstherapie OF
    2. Terugval na alloSCT EN niet in aanmerking komen voor of niet in aanmerking komen voor BTKi-reddingstherapie
• Meetbare ziekte/MRD op het moment van inschrijving
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 op het moment van screening

• Adequate orgaanfunctie:

  • Nierfunctie gedefinieerd als: serumcreatinine van ≤ 2 x ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunctie gedefinieerd als:
  • ALAT ≤ 5 keer de ULN voor de respectieve leeftijd
  • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl met uitzondering van patiënten met hyperbilirubinemie verklaard door het syndroom van Gilbert-Meulengracht (mag worden opgenomen als totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN is en direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN) of extrahepatische ziekte (bijv. chronische hemolytische anemie)
  • minimaal niveau van longreserve gedefinieerd als ≤ graad 1 kortademigheid en pulsoxygenatie > 90% op kamerlucht
  • Hemodynamische stabiliteit en linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40% zoals bevestigd door echocardiogram
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 100/mm3
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) en alle mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende één jaar na CD19.CAR T-celtherapie
• Vaardigheid om de aard van het onderzoek en de aan het onderzoek gerelateerde procedures te begrijpen
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures

Stratum III (kinderen en adolescenten met ALL):

• Leeftijd van > 3 jaar tot < 18 jaar ten tijde van de screening
• CD19+ ALL (Ph+ en Ph-) bevestigd door cytologie en flowcytometrie (FACS) EN

• Recidiverende of refractaire ziekte (waaronder "moleculaire terugval" met polymerasekettingreactie (PCR) MRD > 10^-3 bij twee gelegenheden > 2 weken na elkaar) met bevestigde CD19-expressie op kwaadaardige cellen bij terugval

  • Elke terugval na alloSCT (≥ 6 maanden vanaf alloSCT op het moment van CAR T-celinfusie) OF
  • Elke terugval die geen MRD-niveau van < 10^-3 bereikt na ≥ 2 behandelingslijnen OF
  • Primair refractair zoals gedefinieerd door het niet bereiken van een CR na ≥ 2 behandelingslijnen
• Meetbare ziekte/MRD op het moment van inschrijving
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (leeftijd ≥ 16 jaar) of Lansky-prestatiestatus ≥ 50 (leeftijd < 16 jaar) op het moment van screening

• Adequate orgaanfunctie:

  • Nierfunctie gedefinieerd als serumcreatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunctie gedefinieerd als:
  • ALAT ≤ 5 keer de ULN voor de respectieve leeftijd
  • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl met uitzondering van patiënten met hyperbilirubinemie verklaard door het syndroom van Gilbert-Meulengracht of extrahepatische ziekte (bijv. chronische hemolytische anemie)
  • minimaal niveau van longreserve gedefinieerd als ≤ graad 1 kortademigheid en pulsoxygenatie > 90% op kamerlucht
  • Hemodynamische stabiliteit en LVEF ≥ 40% of verkortingsfractie > 29% bevestigd door echocardiogram
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) en postpuberale mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende één jaar na CD19.CAR T-celtherapie
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de onderzoekspatiënt en/of de wettelijke vertegenwoordiger moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures

Uitsluitingscriteria:

Stratum I/II (volwassenen):

• De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

  • Immunosuppressieve medicatie met uitzondering van ≤ 30 mg prednisolon/dag of equivalent op het moment van CAR T-celtransfusie
  • Overbruggings-/onderhoudstherapie inclusief chemo- en immunotherapie moet ≥ 2 weken voorafgaand aan leukaferese worden gestopt, maar kan worden voortgezet tussen leukaferese en lymfodepletie
• Intrathecale chemotherapie is op elk moment mogelijk, maar niet tijdens lymfodepletie tot 14 dagen na CD19.CAR T-celtransfusie
• Elke DLI moet > 6 weken voorafgaand aan CD19.CAR T-celinfusie worden voltooid
• Bloemrijke/acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GvHD)
• Ongecontroleerde actieve hepatitis B of C
• Hiv-positiviteit
• Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie
• Ernstige bijkomende ziekte (bijv. ongecontroleerde arteriële hypertensie, hartfalen New York Heart Association (NYHA) III-IV, ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde hyperlipidemie)
• Instabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Elke eerdere of gelijktijdige maligniteit.

De volgende uitzonderingen vormen GEEN uitsluitingscriteria:

• Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
• In situ carcinoom van de cervix of borst, curatief behandeld zonder bewijs van recidief ≥ 3 jaar voorafgaand aan de studie
• CLL of FL getransformeerd in een agressief B-cellymfoom

• Een primaire maligniteit die ≥ 5 jaar in volledige remissie is

  • Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
  • Intolerantie voor de hulpstoffen van het celproduct
  • Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij ALLE patiënten op het moment van screening is geen uitsluitingscriterium, maar patiënten met CZS 3-status bij klinische screening (d-14) komen niet in aanmerking voor CD19.CAR T-celtransfusie
  • Deelname aan een ander klinisch onderzoek op het moment van screening

Stratum III (kinderen en adolescenten met ALL):

• De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

  • immunosuppressiva met uitzondering van < 0,5 mg/dag*kg lichaamsgewicht prednisolon-equivalent ten tijde van CD19.CAR T-celtransfusie
  • Overbruggings-/onderhoudstherapie inclusief chemo- en immunotherapie moet ≥ 2 weken voorafgaand aan leukaferese worden gestopt, maar kan worden voortgezet tussen leukaferese en lymfodepletie
• Intrathecale chemotherapie is op elk moment mogelijk, maar niet tijdens lymfodepletie tot 14 dagen na CD19.CAR T-celtransfusie
• Elke DLI moet > 6 weken voorafgaand aan CD19.CAR T-celinfusie worden voltooid
• Bloemrijke/acute of chronische GvHD
• Ongecontroleerde actieve hepatitis B of C
• Hiv-positiviteit
• Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie
• Ernstige bijkomende ziekte (bijv. elke levensbeperkende genetische aandoening). Patiënten met het syndroom van Down worden niet uitgesloten.
• Elke eerdere of gelijktijdige maligniteit.

De volgende uitzonderingen vormen geen uitsluitingscriteria:

• Lymfoblastisch lymfoom getransformeerd in een CD19 + acute lymfoblastische leukemie

• Een primaire maligniteit die ≥ 5 jaar in volledige remissie is

  • Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
  • Intolerantie voor de hulpstoffen van het celproduct
  • Actieve CZS-betrokkenheid op het moment van screening is geen uitsluitingscriterium, maar patiënten met CZS 3-status bij klinische screening (d-14) komen niet in aanmerking voor CD19.CAR T-celtransfusie
  • Deelname aan een ander klinisch onderzoek op het moment van screening