Behandling av patienter med återfallande eller refraktär CD19+ lymfoid sjukdom med T-celler som uttrycker en tredje generationens CAR

Inklusionskriterier:

Stratum I/II (vuxna):

• Bekräftad CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL eller MCL hos patienter ≥ 18 år
• ALL (Ph+ och Ph-): bekräftad CD19+ ALL genom cytologi och flödescytometri (FACS) OCH

• Återfall eller refraktär sjukdom (inklusive "molekylärt återfall" med minimala restsjukdomsnivåer (MRD) > 10^-3 vid två tillfällen > 2 veckors mellanrum) med bekräftat CD19-uttryck på maligna celler i återfall

  • Eventuellt återfall efter allogen stamcellstransplantation (alloSCT) (≥ 6 månader från alloSCT vid tidpunkten för CAR T-cellsinfusion) ELLER
  • Alla återfall som inte uppnår en MRD-nivå på < 10^-3 efter ≥ 2 behandlingslinjer ELLER
  • Primär refraktär enligt definitionen genom att inte uppnå en fullständig remission (CR) efter ≥ 2 behandlingslinjer

• CLL/NHL: Bekräftad CD19+ CLL/NHL (inklusive CLL, DLBCL, FL eller MCL) med

  • KLL i behov av behandling med:

    1. Tidiga återfall (inom 2 år) efter avslutad kemoimmunterapi eller kemoimmunterapi refraktäritet plus svikt eller intolerans av både Brutons tyrosinkinashämmare (BTKi) och B-cellslymfom 2-hämmare (BCL-2i) ELLER
    2. Återfall efter alloSCT, olämpligt för eller motståndskraftigt mot standardinterventioner (donatorlymfocytinfusioner (DLI), CD20-antikroppar, kemoimmunterapi)

  • DLBCL med:

    1. Refraktär mot en 2:a eller senare linje av kemoimmunterapi ELLER
    2. Återfall efter autolog stamcellstransplantation (autoSCT) plus olämplighet för alloSCT (inklusive motståndskraft mot en linje av räddningskemoimmunterapi) ELLER
    3. Återfall efter alloSCT

  • FL i behov av behandling med:

    1. Återfall <2 år efter kemoimmunterapi OCH olämplighet för eller misslyckande av autolog stamcellstransplantation (autoSCT) OCH olämplighet för eller misslyckande av idelalisib ELLER
    2. Återfall efter alloSCT, olämpligt för eller motståndskraftigt mot standardinterventioner (DLI, CD20-antikroppar, kemoimmunterapi)

  • MCL med:

    1. Återfall efter standardbehandling i första linjen OCH olämplighet för eller misslyckande med BTKi-räddningsterapi ELLER
    2. Återfall efter alloSCT OCH olämplighet för eller misslyckande med BTKi-räddningsterapi
• Mätbar sjukdom/MRD vid tidpunkten för inskrivningen
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 vid tidpunkten för screening

• Tillräcklig organfunktion:

  • Njurfunktion definierad som: serumkreatinin på ≤ 2 x ULN eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
  • Leverfunktion definierad som:
  • ALT ≤ 5 gånger ULN för respektive ålder
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undantag för patienter med hyperbilirubinemi som förklaras av Gilbert-Meulengrachts syndrom (kan inkluderas om totalt bilirubin är ≤ 3,0 x ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN) eller extrahepatisk sjukdom (t.ex. kronisk hemolytisk anemi)
  • lägsta nivå av lungreserv definierad som ≤ grad 1 dyspné och pulssyresättning > 90 % på rumsluft
  • Hemodynamisk stabilitet och vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % som bekräftats av ekokardiogram
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 500/mm3
  • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 100/mm3
• Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) och alla manliga deltagare måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under ett år efter CD19.CAR T-cellsterapi
• Förmåga att förstå rättegångens natur och de rättegångsrelaterade procedurerna
• Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningförfaranden

Stratum III (Barn och ungdomar med ALLA):

• Ålder > 3 år till < 18 år vid tidpunkten för screening
• CD19+ ALL (Ph+ och Ph-) bekräftad av cytologi och flödescytometri (FACS) OCH

• Återfall eller refraktär sjukdom (inklusive "molekylärt återfall" med polymeraskedjereaktion (PCR) MRD > 10^-3 vid två tillfällen med > 2 veckors mellanrum) med bekräftat CD19-uttryck på maligna celler i återfall

  • Eventuellt återfall efter alloSCT (≥ 6 månader från alloSCT vid tidpunkten för CAR T-cellsinfusion) ELLER
  • Alla återfall som inte uppnår en MRD-nivå på < 10^-3 efter ≥ 2 behandlingslinjer ELLER
  • Primär refraktär enligt definitionen genom att inte uppnå en CR efter ≥ 2 behandlingslinjer
• Mätbar sjukdom/MRD vid tidpunkten för inskrivningen
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• ECOG prestationsstatus ≤ 2 (ålder ≥ 16 år) eller Lansky prestationsstatus ≥ 50 (ålder < 16 år) vid tidpunkten för screening

• Tillräcklig organfunktion:

  • Njurfunktion definierad som serumkreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Leverfunktion definierad som:
  • ALT ≤ 5 gånger ULN för respektive ålder
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undantag för patienter med hyperbilirubinemi som förklaras av Gilbert-Meulengrachts syndrom eller extrahepatisk sjukdom (t. kronisk hemolytisk anemi)
  • lägsta nivå av lungreserv definierad som ≤ grad 1 dyspné och pulssyresättning > 90 % på rumsluft
  • Hemodynamisk stabilitet och LVEF ≥ 40 % eller förkortningsfraktion > 29 % som bekräftats av ekokardiogram
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) och postpubertala manliga deltagare måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under ett år efter CD19.CAR T-cellsterapi
• Skriftligt informerat samtycke från studiepatienten och/eller det juridiska ombudet måste erhållas före eventuella screeningprocedurer

Exklusions kriterier:

Stratum I/II (vuxna):

• Följande mediciner är uteslutna:

  • Immunsuppressiv medicin med undantag för ≤ 30 mg prednisolon/d eller motsvarande vid tidpunkten för CAR T-cellstransfusion
  • Överbryggande/underhållsbehandling inklusive kemo- och immunterapi måste avbrytas ≥ 2 veckor före leukaferes, men kan fortsätta mellan leukaferes och lymfodpletion
• Intratekal kemoterapi är möjlig när som helst, men inte under lymfodpletion förrän 14 dagar efter CD19.CAR T-cellstransfusion
• Eventuell DLI måste slutföras > 6 veckor före CD19.CAR T-cellsinfusion
• Florid/akut eller kronisk Graft-versus-Host-sjukdom (GvHD)
• Okontrollerad aktiv hepatit B eller C
• HIV-positivitet
• Okontrollerad akut livshotande bakterie-, virus- eller svampinfektion
• Allvarlig samtidig sjukdom (t. okontrollerad arteriell hypertoni, hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) III-IV, okontrollerad diabetes mellitus, okontrollerad hyperlipidemi)
• Instabil angina och/eller hjärtinfarkt inom 3 månader före screening
• Alla tidigare eller samtidiga maligniteter.

Följande undantag utgör INTE uteslutningskriterier:

• Tillräckligt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs innan studiestart)
• In situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande utan tecken på återfall ≥ 3 år före studien
• CLL eller FL omvandlas till ett aggressivt B-cellslymfom

• En primär malignitet som är i fullständig remission i ≥ 5 år

  • Gravida eller ammande (ammande) kvinnor
  • Intolerans mot hjälpämnena i cellprodukten
  • Aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering hos ALL-patienter vid tidpunkten för screening är inte ett uteslutningskriterium, men patienter med CNS 3-status vid klinisk screening (d-14) är inte kvalificerade för CD19.CAR T-celltransfusion
  • Deltagande i en annan klinisk prövning vid tidpunkten för screening

Stratum III (Barn och ungdomar med ALLA):

• Följande mediciner är uteslutna:

  • immunsuppressiv medicin med undantag för < 0,5 mg/d*kg kroppsvikt (BW) prednisolonekvivalent vid tidpunkten för CD19.CAR T-cellstransfusion
  • Överbryggande/underhållsbehandling inklusive kemo- och immunterapi måste avbrytas ≥ 2 veckor före leukaferes, men kan fortsätta mellan leukaferes och lymfodpletion
• Intratekal kemoterapi är möjlig när som helst, men inte under lymfodpletion förrän 14 dagar efter CD19.CAR T-cellstransfusion
• Eventuell DLI måste slutföras > 6 veckor före CD19.CAR T-cellsinfusion
• Florid/akut eller kronisk GvHD
• Okontrollerad aktiv hepatit B eller C
• HIV-positivitet
• Okontrollerad akut livshotande bakterie-, virus- eller svampinfektion
• Allvarlig samtidig sjukdom (t. någon livsbegränsande genetisk störning). Patienter med Downs syndrom kommer inte att uteslutas.
• Alla tidigare eller samtidiga maligniteter.

Följande undantag utgör inte uteslutningskriterier:

• Lymfoblastiskt lymfom omvandlat till en CD19+ akut lymfoblastisk leukemi

• En primär malignitet som är i fullständig remission i ≥ 5 år

  • Gravida eller ammande (ammande) kvinnor
  • Intolerans mot hjälpämnena i cellprodukten
  • Aktiv CNS-inblandning vid tidpunkten för screening är inte ett uteslutningskriterium, men patienter med CNS 3-status vid klinisk screening (d-14) är inte berättigade till CD19.CAR T-celltransfusion
  • Deltagande i en annan klinisk prövning vid tidpunkten för screening