Лечение пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоидным заболеванием CD19+ Т-клетками, экспрессирующими CAR третьего поколения

Критерии включения:

Уровень I/II (взрослые):

• Подтвержденный CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL или MCL у пациентов ≥ 18 лет
• ВСЕ (Ph+ и Ph-): Подтвержденный CD19+ ВСЕ с помощью цитологии и проточной цитометрии (FACS) И

• Рецидив или рефрактерное заболевание (включая «молекулярный рецидив» с уровнями минимальной остаточной болезни (MRD) > 10^-3 в двух случаях с интервалом > 2 недель) с подтвержденной экспрессией CD19 на злокачественных клетках при рецидиве

  • Любой рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток (аллоТСК) (≥ 6 месяцев после аллоТСК во время инфузии CAR Т-клеток) ИЛИ
  • Любой рецидив без достижения уровня MRD < 10^-3 после ≥ 2 линий лечения ИЛИ
  • Первичная рефрактерность, определяемая как отсутствие полной ремиссии (ПО) после ≥ 2 линий лечения

• ХЛЛ/НХЛ: Подтвержденный CD19+ ХЛЛ/НХЛ (включая ХЛЛ, ДВККЛ, ФЛ или МКЛ) с

  • ХЛЛ, нуждающихся в лечении:

    1. Ранний рецидив (в течение 2 лет) после окончания химиоиммунотерапии или рефрактерность к химиоиммунотерапии плюс неэффективность или непереносимость как ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTKi), так и ингибиторов В-клеточной лимфомы 2 (BCL-2i) ИЛИ
    2. Рецидив после аллоСКТ, неприемлемый или рефрактерный к стандартным вмешательствам (инфузии донорских лимфоцитов (DLI), антитела к CD20, химиоиммунотерапия)

  • DLBCL с:

    1. Рефрактерность ко 2-й или более поздней линии химиоиммунотерапии ИЛИ
    2. Рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) плюс непригодность для аллоТСК (включая рефрактерность к одной линии спасительной химиоиммунотерапии) ИЛИ
    3. Рецидив после аллоСКТ

  • ФЛ, нуждающихся в лечении:

    1. Рецидив <2 лет после химиоиммунотерапии И неприемлемость или неэффективность аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) И неприемлемость или неэффективность иделалисиба ИЛИ
    2. Рецидив после аллоСКТ, неприемлемый или рефрактерный к стандартным вмешательствам (DLI, антитела к CD20, химиоиммунотерапия)

  • МКЛ с:

    1. Рецидив после стандартной терапии первой линии И неприемлемость или отказ от спасительной терапии BTKi ИЛИ
    2. Рецидив после аллоСКТ И неприемлемость или отказ от спасительной терапии BTKi
• Поддающееся измерению заболевание/МОБ на момент регистрации
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 на момент скрининга

• Адекватная функция органов:

  • Функция почек определяется как: креатинин сыворотки ≤ 2 x ULN или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м^2
  • Функция печени определяется как:
  • АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН для соответствующего возраста
  • Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с гипербилирубинемией, объясняемой синдромом Жильбера-Мейленграхта (может быть включен, если общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН) или внепеченочными заболеваниями (например, хроническая гемолитическая анемия)
  • минимальный уровень легочного резерва определяется как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация > 90% на комнатном воздухе
  • Гемодинамическая стабильность и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, что подтверждается эхокардиограммой
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 500/мм3
  • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 100/мм3
• Женщины детородного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) и все участники-мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в течение одного года после терапии Т-клетками CD19.CAR.
• Способность понимать характер судебного разбирательства и процедуры, связанные с судебным разбирательством
• Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга.

Уровень III (дети и подростки с ВСЕМИ):

• Возраст от > 3 лет до < 18 лет на момент скрининга
• CD19+ ALL (Ph+ и Ph-), подтвержденный цитологией и проточной цитометрией (FACS) И

• Рецидив или рефрактерное заболевание (включая «молекулярный рецидив» с MRD > 10^-3 при полимеразной цепной реакции (ПЦР) в двух случаях с интервалом > 2 недель) с подтвержденной экспрессией CD19 на злокачественных клетках при рецидиве

  • Любой рецидив после аллоТСК (≥ 6 месяцев после аллоТСК во время инфузии CAR Т-клеток) ИЛИ
  • Любой рецидив без достижения уровня MRD < 10^-3 после ≥ 2 линий лечения ИЛИ
  • Первичная рефрактерность определяется отсутствием полного ответа после ≥ 2 линий лечения.
• Поддающееся измерению заболевание/МОБ на момент регистрации
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Общий статус по шкале ECOG ≤ 2 (возраст ≥ 16 лет) или статус по Лански ≥ 50 (возраст < 16 лет) на момент скрининга

• Адекватная функция органов:

  • Функция почек определяется как клиренс креатинина в сыворотке ≥ 30 мл/мин/1,73. м^2
  • Функция печени определяется как:
  • АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН для соответствующего возраста
  • Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с гипербилирубинемией, объясняемой синдромом Жильбера-Мейленграхта или внепеченочным заболеванием (например, хроническая гемолитическая анемия)
  • минимальный уровень легочного резерва определяется как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация > 90% на комнатном воздухе
  • Гемодинамическая стабильность и ФВ ЛЖ ≥ 40% или фракция укорочения > 29%, что подтверждается эхокардиограммой
  • АНК) ≥ 500/мм3
  • АЛК ≥ 100/мм3
• Женщины детородного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) и мужчины в постпубертатном периоде должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение одного года после CD19.CAR T-клеточной терапии.
• Перед проведением любых процедур скрининга необходимо получить письменное информированное согласие исследуемого пациента и/или его законного представителя.

Критерий исключения:

Уровень I/II (взрослые):

• Исключаются следующие лекарства:

  • Иммунодепрессанты, за исключением ≤ 30 мг преднизолона в день или эквивалента во время переливания CAR Т-клеток
  • Промежуточная/поддерживающая терапия, включая химио- и иммунотерапию, должна быть прекращена за ≥ 2 недель до лейкафереза, но может быть продолжена между лейкаферезом и лимфодеплецией
• Интратекальная химиотерапия возможна в любое время, но не во время лимфодеплеции до 14 дней после трансфузии Т-клеток CD19.CAR.
• Любой DLI должен быть завершен за > 6 недель до инфузии Т-клеток CD19.CAR.
• Болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
• Неконтролируемый активный гепатит B или C
• ВИЧ-положительный
• Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
• Тяжелое сопутствующее заболевание (например, неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечная недостаточность III-IV степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемая гиперлипидемия)
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до скрининга
• Любое предшествующее или сопутствующее злокачественное новообразование.

Следующие исключения НЕ являются критериями исключения:

• Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (до включения в исследование требуется адекватное заживление раны)
• Карцинома шейки матки или молочной железы in situ, пролеченная без признаков рецидива за ≥ 3 года до исследования
• ХЛЛ или ФЛ трансформировались в агрессивную В-клеточную лимфому

• Первичное злокачественное новообразование, которое находится в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет.

  • Беременные или кормящие (кормящие) женщины
  • Непереносимость вспомогательных веществ клеточного продукта
  • Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) у ВСЕХ пациентов во время скрининга не является критерием исключения, но пациенты с состоянием ЦНС 3 на момент клинического скрининга (d-14) не подходят для трансфузии Т-клеток CD19.CAR
  • Участие в другом клиническом исследовании на момент скрининга

Уровень III (дети и подростки с ВСЕМИ):

• Исключаются следующие лекарства:

  • иммунодепрессанты, за исключением <0,5 мг/день*кг массы тела (МТ) эквивалента преднизолона во время трансфузии Т-клеток CD19.CAR
  • Промежуточная/поддерживающая терапия, включая химио- и иммунотерапию, должна быть прекращена за ≥ 2 недель до лейкафереза, но может быть продолжена между лейкаферезом и лимфодеплецией
• Интратекальная химиотерапия возможна в любое время, но не во время лимфодеплеции до 14 дней после трансфузии Т-клеток CD19.CAR.
• Любой DLI должен быть завершен за > 6 недель до инфузии Т-клеток CD19.CAR.
• Флоридная/острая или хроническая РТПХ
• Неконтролируемый активный гепатит B или C
• ВИЧ-положительный
• Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
• Тяжелое сопутствующее заболевание (например, любое генетическое заболевание, ограничивающее продолжительность жизни). Не будут исключены пациенты с синдромом Дауна.
• Любое предшествующее или сопутствующее злокачественное новообразование.

Следующие исключения не являются критериями исключения:

• Лимфобластная лимфома трансформировалась в CD19+ острый лимфобластный лейкоз

• Первичное злокачественное новообразование, которое находится в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет.

  • Беременные или кормящие (кормящие) женщины
  • Непереносимость вспомогательных веществ клеточного продукта
  • Активное поражение ЦНС во время скрининга не является критерием исключения, но пациенты со статусом ЦНС 3 на момент клинического скрининга (d-14) не подходят для трансфузии Т-клеток CD19.CAR.
  • Участие в другом клиническом исследовании на момент скрининга