若年乳癌患者における化学療法の性腺毒性に対する個々の感受性の評価 (ESIGON)

2012 年に 48,763 例が新たに発生した乳がんは、フランスで最初の女性のがんです。 この悪性腫瘍の発生率は 60 歳以降にピークに達しますが、生殖年齢の女性の約 2500 人が毎年乳がんと診断されています。 がん治療の最近の進歩により、がんに苦しむ若年成人の治癒率が著しく向上しました。 過去 10 年間で、乳がん患者の死亡率は年間 1.6% 以上減少しました。 乳がんの45歳未満の女性の5年生存率は、現在80%に近づいています。 その結果、がん治療後に生殖能力が損なわれた若いがん生存者の新しい集団が出現しました。 このように、若年がん患者の妊孕性温存 (FP) の問題は、個別化されたケアの道において主要な問題となっています。 実際、不妊のリスクに関する情報と FP カウンセリングは、生活の質の向上と、がん治療の負担を抱える患者の対処に役立つ可能性があります。 したがって、専門家による腫瘍不妊カウンセリングは現在、妊娠可能性を低下させる可能性のある治療を受けなければならないすべての若いがん患者に推奨されています。

性腺毒性は、悪性疾患を生き延びた若い患者におけるがん治療の長期にわたる副作用としてよく知られています。 通常、アルキル化剤とタキサンを組み合わせたネオアジュバントまたはアジュバント化学療法は、乳癌を呈する若い女性に推奨されることがよくあります。 しかし、シクロホスファミドなどのアルキル化剤は、がん患者の原始卵胞の広範な用量依存的損失を引き起こすことが示されています。 アポトーシスの増強に加えて、シクロホスファミドは、原始卵胞動員の活性化を通じて卵胞の損失を誘発する可能性があります:「燃え尽き症候群」現象。

さらに、卵巣損傷の程度は、化学療法の性質と用量だけでなく、治療前の年齢と卵巣予備能にも依存します。 化学療法投与時の女性の年齢は、治療終了後の卵胞枯渇の最も予測的な危険因子の 1 つです。 したがって、卵胞の損傷の程度に応じて、性腺機能は、中等度から重度の卵巣予備能低下 (DOR) まで、場合によっては早発卵巣不全 (POI) の最終段階まで変化する可能性があります。

現在、性腺毒性治療の開始前に測定された、患者の年齢と卵胞卵巣状態のマーカーの値（血清抗ミュラー管ホルモン（AMH）レベルと超音波検査による胞状卵胞数（AFC））が、化学療法後の卵巣機能。 ただし、治療完了の2年後の卵巣予備能の重要な個人間変動が、同様の年齢、AMH、およびAFCを示す患者で報告されているため、いくつかの制限がある場合があります。 この観察結果は、環境的および病理学的変数に加えて、化学療法に対する異なる卵巣感受性を誘発する遺伝的変異が関与している可能性があることを示唆しています。

実際、健康な女性の自然閉経年齢は 40 歳から 55 歳までさまざまで、家族内で強い一致が見られるという特徴があります。 大規模なゲノムワイド関連 (GWAS) に関する多くの研究では、初期卵胞動員として DNA 修復、DNA 維持、および卵胞形成に関与するいくつかの遺伝子の年齢とバリアントとの間の関連性が発見されました。 これらの遺伝子は卵巣予備能に影響を与える可能性があるため (性腺毒性治療レジメンの影響とともに)、研究者は、閉経時の年齢に関連することが知られている遺伝子多型 (BRSK1 (rs1 172822)、ARHGEF7 (rs7333181)、MCM8 (rs236114)) を仮定しています。 )、PCSK1 (rs271924)、IGF2R (rs9457827)、TNF (rs909253)、AMH (rs10407022)、および AMHR2 (rs2002555) は、化学療法後の卵胞枯渇の強度に関連している可能性があります。

主な目的は、健康な集団の閉経開始年齢と相関していると以前に特定された遺伝子多型が、若い乳がん生存者の化学療法後の卵胞減少の強度と関連しているかどうかを評価することです。

二次的な目的は、月経周期プロファイル、妊娠率、血清抗ミュラー管ホルモン (AMH) レベル、および月経周期などの化学療法後の超音波検査による洞カウント (AFC) など、女性の生殖能力に関連する遺伝子多型と他のパラメーターとの関連性を評価することです。プロフィールと妊娠率。

さまざまな参加センターでフォローされている適格な被験者がこの研究に含まれます。 採血および分子研究の前に、すべての参加者からインフォームド コンセントが得られます。 AMH測定とAFCは、がん治療の前に月経周期中にランダムに実施されます。 同時に、ジェノタイピングのために血液サンプルが採取されます。 すべての患者は、シクロホスファミド、エピルビシン、5-FU、およびドセタキセルを含むアジュバントまたはネオアジュバント化学療法を受けます。 患者は、治療終了後 12 か月および 24 か月に評価されます。 登録された患者のAFCの超音波評価に関連する臨床的（月経周期）およびホルモン（AMH、FSH）評価が行われます。 したがって、治癒後の遺伝子多型と卵巣機能低下の深さ（正常な卵巣予備能、中程度の DOR、重度の DOR または POI として分類）との関連性が評価されます。