Bewertung der individuellen Empfindlichkeit gegenüber der Gonadotoxizität der Chemotherapie bei jungen Patientinnen mit Brustkrebs (ESIGON)

Mit 48 763 Neuerkrankungen im Jahr 2012 ist Brustkrebs die erste Krebserkrankung bei Frauen in Frankreich. Obwohl die Inzidenz dieser Malignität nach dem 60. Lebensjahr ihren Höhepunkt erreicht, wird jedes Jahr bei fast 2500 Frauen im gebärfähigen Alter Brustkrebs diagnostiziert. Jüngste Fortschritte in der Krebstherapie haben die Heilungsraten für junge Erwachsene, die an Krebs erkrankt sind, deutlich verbessert. In den letzten zehn Jahren ist die Sterblichkeitsrate bei Brustkrebspatientinnen um mehr als 1,6 % pro Jahr zurückgegangen. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Frauen unter 45 mit Brustkrebs nähert sich jetzt 80 %. Infolgedessen ist eine neue Population junger Krebsüberlebender entstanden, deren Fruchtbarkeit nach einer Krebstherapie beeinträchtigt ist. Daher ist die Frage der Fertilitätserhaltung (FP) bei jungen Krebspatienten zu einem wichtigen Thema auf dem Weg der personalisierten Pflege geworden. In der Tat können Informationen über die Risiken der Unfruchtbarkeit und FP-Beratung dazu beitragen, die Lebensqualität und die Bewältigung der Belastung durch die Krebsbehandlung für Patienten zu verbessern. Deshalb wird jetzt allen jungen Krebspatientinnen, die sich einer Behandlung unterziehen müssen, die das Fruchtbarkeitspotenzial beeinträchtigen kann, eine fachärztliche Onkofertilitätsberatung empfohlen.

Gonadotoxizität ist eine bekannte Langzeitnebenwirkung der Krebsbehandlung bei jungen Patienten, die bösartige Erkrankungen überlebt haben. Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie, in der Regel eine Kombination aus Alkylierungsmittel und Taxan, wird häufig für junge Frauen mit Brustkrebs empfohlen. Es wurde jedoch gezeigt, dass Alkylierungsmittel wie Cyclophosphamid bei Krebspatienten einen umfangreichen dosisabhängigen Verlust von Primordialfollikeln verursachen. Neben einer Verstärkung der Apoptose kann Cyclophosphamid durch eine Aktivierung der primordialen Follikelrekrutierung einen Follikelverlust induzieren: das „Burnout“-Phänomen.

Darüber hinaus hängt das Ausmaß der Eierstockschädigung nicht nur von der Art und Dosis der Chemotherapie ab, sondern auch vom Alter und der ovariellen Reserve vor der Behandlung. Das Alter der Frau zum Zeitpunkt der Verabreichung der Chemotherapie ist einer der prädiktivsten Risikofaktoren für eine Follikeldepletion nach dem Ende der Behandlung. Daher kann die Gonadenfunktion je nach Ausmaß der follikulären Schäden von einer mäßigen bis schweren verminderten Ovarialreserve (DOR) und möglicherweise bis zum Endstadium einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz (POI) variieren.

Derzeit gelten das Alter der Patientinnen und die Werte von Markern des follikulären Ovarialstatus (Serumspiegel des Anti-Müller-Hormons (AMH) und ultrasonographische antrale Follikelzahl (AFC), gemessen vor Beginn einer gonadotoxischen Behandlung, als die genauesten Vorhersagefaktoren für Eierstockfunktion nach Chemotherapie. Sie können jedoch einige Einschränkungen aufweisen, da bei Patientinnen mit ähnlichem Alter, AMH sowie AFC von erheblichen interindividuellen Schwankungen der ovariellen Reserve zwei Jahre nach Abschluss der Behandlung berichtet wird. Diese Beobachtung legt nahe, dass neben umweltbedingten und pathologischen Variablen genetische Variationen eine Rolle spielen könnten, die eine unterschiedliche Empfindlichkeit der Eierstöcke gegenüber einer Chemotherapie hervorrufen.

Bei gesunden Frauen variiert das Alter in der natürlichen Menopause tatsächlich zwischen 40 und 55 Jahren und ist durch eine starke familiäre Konkordanz gekennzeichnet. Viele Studien zur großen genomweiten Assoziation (GWAS) fanden einen Zusammenhang zwischen dem Alter und den Varianten einiger Gene, die an der DNA-Reparatur, der DNA-Erhaltung und der Follikulogenese als anfängliche follikuläre Rekrutierung beteiligt sind. Da diese Gene einen Einfluss auf die ovarielle Reserve haben können (zusammen mit den Wirkungen von gonadotoxischen Behandlungsschemata), nehmen die Forscher an, dass genetische Polymorphismen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Alter in der Menopause assoziiert sind (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114 ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) und AMHR2 (rs2002555) könnten mit der Intensität der Follikeldepletion nach Chemotherapie in Verbindung gebracht werden.

Das primäre Ziel ist die Bewertung, ob genetische Polymorphismen, die zuvor als mit dem Alter zu Beginn der Menopause in der gesunden Bevölkerung korreliert identifiziert wurden, mit der Intensität des Follikelrückgangs nach einer Chemotherapie bei jungen Brustkrebsüberlebenden assoziiert sind.

Die sekundären Ziele sind die Bewertung des Zusammenhangs zwischen genetischen Polymorphismen und anderen Parametern im Zusammenhang mit der weiblichen Fertilität, wie Menstruationszyklusprofil, Schwangerschaftsrate, Serum-Anti-Müller-Hormon (AMH)-Spiegel und ultrasonographische Antrumzahl (AFC) nach einer Chemotherapie wie dem Menstruationszyklus Profil und Schwangerschaftsraten.

Geeignete Probanden, die in den verschiedenen teilnehmenden Zentren untersucht wurden, werden in diese Studie aufgenommen. Vor der Entnahme von Blutproben und molekularen Studien wird von allen teilnehmenden Personen eine informierte Zustimmung eingeholt. AMH-Messung und AFC werden vor der Krebsbehandlung zufällig während der Menstruationszyklusphase durchgeführt. Gleichzeitig werden Blutproben für die Genotypisierung entnommen. Alle Patienten erhalten eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Epirubicin, 5-FU und Docetaxel. Die Patienten werden 12 und 24 Monate nach Ende der Behandlung untersucht. Eine klinische (Menstruationszyklizität) und hormonelle (AMH, FSH) Bewertung in Verbindung mit einer Ultraschallbewertung von AFC von eingeschriebenen Patienten wird durchgeführt. Daher wird der Zusammenhang zwischen dem genetischen Polymorphismus und der Tiefe des Rückgangs der Eierstöcke (klassifiziert als: normale Eierstockreserve, mäßige DOR, schwere DOR oder POI) nach der Heilung bewertet.