Avaliação da Sensibilidade Individual à Gonadotoxicidade da Quimioterapia em Pacientes Jovens com Câncer de Mama (ESIGON)

Com 48.763 novos casos em 2012, o câncer de mama representa o primeiro câncer feminino na França. Embora a incidência dessa malignidade atinja o pico após os 60 anos de idade, quase 2.500 mulheres em idade reprodutiva são diagnosticadas com câncer de mama a cada ano. Avanços recentes na terapia do câncer melhoraram significativamente as taxas de cura para adultos jovens que sofrem de câncer. Na última década, as taxas de mortalidade em pacientes com câncer de mama diminuíram mais de 1,6% ao ano. A taxa de sobrevivência de cinco anos para mulheres com menos de 45 anos com câncer de mama está se aproximando de 80%. Como consequência, surgiu uma nova população de jovens sobreviventes de câncer cuja fertilidade é comprometida após a terapia contra o câncer. Assim, a questão da preservação da fertilidade (PF) em pacientes jovens com câncer tornou-se uma questão importante no caminho do cuidado personalizado. De fato, informações sobre os riscos de infertilidade e aconselhamento sobre PF podem contribuir para melhorar a qualidade de vida e o enfrentamento dos pacientes com o fardo do tratamento oncológico. Portanto, o aconselhamento de oncofertilidade por um especialista é agora recomendado para todos os pacientes jovens com câncer que precisam se submeter a tratamentos que possam reduzir o potencial de fertilidade.

A gonadotoxicidade é um efeito colateral de longo prazo bem conhecido do tratamento do câncer em pacientes jovens que sobreviveram a doenças malignas. A quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante geralmente combinando agente alquilante e taxano, é frequentemente recomendada para mulheres jovens com câncer de mama. No entanto, agentes alquilantes, como a ciclofosfamida, demonstraram causar extensa perda dose-dependente de folículos primordiais em pacientes com câncer. Além de um aumento da apoptose, a ciclofosfamida pode induzir uma perda folicular por meio de uma ativação do recrutamento do folículo primordial: o fenômeno "burnout".

Além disso, a extensão dos danos ovarianos depende não apenas da natureza e da dose da quimioterapia, mas também da idade e da reserva ovariana antes do tratamento. A idade da mulher na administração da quimioterapia é um dos fatores de risco mais preditivos de depleção folicular após o término do tratamento. Portanto, de acordo com a extensão dos danos foliculares, a função gonadal pode variar de moderada a severa diminuição da reserva ovariana (DOR) e possivelmente até o estágio final de insuficiência ovariana prematura (POI).

Atualmente, a idade das pacientes e os valores dos marcadores do estado ovariano folicular (níveis séricos de hormônio anti-Mülleriano (AMH) e contagem ultrassonográfica de folículos antrais (CFA), medidos antes do início do tratamento gonadotóxico, são considerados os fatores preditivos mais precisos de função ovariana pós-quimioterapia. No entanto, eles podem ter algumas limitações, pois variações interindividuais importantes na reserva ovariana dois anos após o término do tratamento são relatadas em pacientes com idade semelhante, AMH e AFC. Essa observação sugere que, além de variáveis ​​ambientais e patológicas, podem estar em jogo variações genéticas, induzindo diferentes sensibilidades ovarianas à quimioterapia.

De fato, em mulheres saudáveis, a idade da menopausa natural varia de 40 a 55 anos e é caracterizada por uma forte concordância familiar. Muitos estudos de associação ampla do genoma (GWAS) encontraram uma ligação entre a idade e variantes de alguns genes envolvidos no reparo do DNA, manutenção do DNA e foliculogênese como recrutamento folicular inicial. Uma vez que esses genes podem ter influência na reserva ovariana (juntamente com os efeitos dos regimes de tratamento gonadotóxico), os investigadores levantam a hipótese de que polimorfismos genéticos conhecidos por estarem associados à idade da menopausa (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114 ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) e AMHR2 (rs2002555) podem estar relacionados à intensidade da depleção folicular após a quimioterapia.

O objetivo primário é avaliar se polimorfismos genéticos, previamente identificados como correlacionados com a idade de início da menopausa na população saudável, estão associados à intensidade do declínio folicular pós-quimioterapia em sobreviventes jovens de câncer de mama.

Os objetivos secundários são avaliar a associação entre polimorfismos genéticos e outros parâmetros relacionados à fertilidade feminina, como perfil do ciclo menstrual, taxa de gravidez, níveis séricos de hormônio antimulleriano (AMH) e contagem antral ultrassonográfica (AFC) após quimioterapia, como o ciclo menstrual perfil e taxas de gravidez.

Indivíduos elegíveis acompanhados nos diferentes centros participantes serão incluídos neste estudo. O consentimento informado será obtido de todos os indivíduos participantes antes da coleta de amostras de sangue e estudos moleculares. A medição de AMH e AFC serão realizadas antes do tratamento do câncer aleatoriamente durante a fase do ciclo menstrual. Paralelamente, serão colhidas amostras de sangue para a genotipagem. Todos os pacientes receberão quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante contendo ciclofosfamida, epirrubicina, 5-FU e docetaxel. Os pacientes serão avaliados 12 e 24 meses após o término do tratamento. Será realizada uma avaliação clínica (ciclicidade menstrual) e hormonal (AMH, FSH) associada à avaliação ultrassonográfica da CFA das pacientes inscritas. Assim, será avaliada a associação entre o polimorfismo genético e a profundidade do declínio ovariano (classificado como: reserva ovariana normal, DOR moderado, DOR grave ou IPO) após a cicatrização.