Ocena indywidualnej wrażliwości na gonadotoksyczność chemioterapii u młodych pacjentek z rakiem piersi (ESIGON)

Z 48 763 nowymi przypadkami w 2012 r., rak piersi jest pierwszym kobiecym nowotworem we Francji. Chociaż częstość występowania tego nowotworu osiąga szczyt po 60 roku życia, każdego roku u prawie 2500 kobiet w wieku rozrodczym diagnozuje się raka piersi. Ostatnie postępy w terapii przeciwnowotworowej znacznie poprawiły wskaźniki wyleczenia młodych dorosłych cierpiących na nowotwory. W ciągu ostatniej dekady śmiertelność chorych na raka piersi spadała o ponad 1,6% rocznie. Pięcioletni wskaźnik przeżywalności kobiet poniżej 45 roku życia z rakiem piersi zbliża się obecnie do 80%. W rezultacie pojawiła się nowa populacja młodych osób, które przeżyły raka, których płodność jest zagrożona po terapii przeciwnowotworowej. W związku z tym kwestia zachowania płodności (FP) u młodych pacjentów z rakiem stała się głównym problemem na ścieżce spersonalizowanej opieki. Rzeczywiście, informacje dotyczące zagrożeń związanych z niepłodnością i poradnictwo FP mogą przyczynić się do poprawy jakości życia i radzenia sobie pacjentów z ciężarem leczenia raka. Dlatego obecnie zaleca się poradnictwo onkologiczne u specjalisty w zakresie oncofertility wszystkim młodym pacjentom onkologicznym, którzy muszą przejść leczenie mogące zmniejszyć potencjał płodności.

Gonadotoksyczność jest dobrze znanym długotrwałym skutkiem ubocznym leczenia onkologicznego u młodych pacjentów, którzy przeżyli choroby nowotworowe. Chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa, zwykle łącząca środek alkilujący i taksan, jest często zalecana młodym kobietom z rakiem piersi. Jednak wykazano, że czynniki alkilujące, takie jak cyklofosfamid, powodują rozległą, zależną od dawki utratę pierwotnych pęcherzyków u pacjentów z rakiem. Oprócz nasilenia apoptozy, cyklofosfamid może wywoływać utratę pęcherzyków poprzez aktywację rekrutacji pierwotnych pęcherzyków: zjawisko „wypalenia”.

Ponadto stopień uszkodzenia jajników zależy nie tylko od rodzaju i dawki chemioterapii, ale także od wieku i rezerwy jajnikowej przed rozpoczęciem leczenia. Wiek kobiet w momencie podawania chemioterapii jest jednym z najbardziej predykcyjnych czynników ryzyka deplecji pęcherzyków po zakończeniu leczenia. Dlatego też, w zależności od stopnia uszkodzenia pęcherzyków jajnikowych, czynność gonad może wahać się od umiarkowanej do ciężkiej zmniejszonej rezerwy jajnikowej (DOR) i prawdopodobnie do ostatecznego stadium przedwczesnej niewydolności jajników (POI).

Obecnie wiek pacjentek oraz wartości wskaźników stanu jajników folikularnych (stężenie hormonu anty-Müllerowskiego (AMH) w surowicy oraz ultrasonograficzna liczba pęcherzyków antralnych (AFC), mierzone przed rozpoczęciem leczenia gonadotoksycznego, uważane są za najdokładniejsze czynniki predykcyjne czynność jajników po chemioterapii. Mogą jednak mieć pewne ograniczenia, ponieważ istotne różnice międzyosobnicze w rezerwie jajnikowej dwa lata po zakończeniu leczenia są zgłaszane u pacjentek wykazujących podobny wiek, zarówno AMH, jak i AFC. Ta obserwacja sugeruje, że oprócz zmiennych środowiskowych i patologicznych, w grę mogą wchodzić wariacje genetyczne, wywołujące różną wrażliwość jajników na chemioterapię.

Rzeczywiście, u zdrowych kobiet wiek naturalnej menopauzy waha się od 40 do 55 lat i charakteryzuje się silną zgodnością rodzinną. Wiele badań dotyczących dużego powiązania całego genomu (GWAS) wykazało związek między wiekiem a wariantami niektórych genów zaangażowanych w naprawę DNA, utrzymanie DNA i folikulogenezę jako początkową rekrutację pęcherzyków. Ponieważ te geny mogą mieć wpływ na rezerwę jajnikową (wraz ze skutkami schematów leczenia gonadotoksycznego), badacze wysuwają hipotezę, że polimorfizmy genetyczne, o których wiadomo, że są związane z wiekiem w okresie menopauzy (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114 ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) i AMHR2 (rs2002555) można powiązać z intensywnością wyczerpania pęcherzyków po chemioterapii.

Głównym celem jest ocena, czy polimorfizmy genetyczne, wcześniej zidentyfikowane jako skorelowane z wiekiem wystąpienia menopauzy w zdrowej populacji, są związane z intensywnością spadku pęcherzyków po chemioterapii u młodych kobiet, które przeżyły raka piersi.

Do drugorzędnych celów należy ocena związku między polimorfizmami genetycznymi a innymi parametrami związanymi z płodnością kobiet, takimi jak profil cyklu miesiączkowego, odsetek ciąż, poziomy hormonu antymullerowskiego (AMH) w surowicy i ultrasonograficzna liczba antralna (AFC) po chemioterapii, takich jak cykl menstruacyjny profil i wskaźniki ciąż.

Kwalifikujące się osoby obserwowane w różnych uczestniczących ośrodkach zostaną uwzględnione w tym badaniu. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestniczących osób przed pobraniem próbki krwi i przeprowadzeniem badań molekularnych. Pomiar AMH i AFC będą wykonywane przed leczeniem raka losowo w fazie cyklu miesiączkowego. W tym samym czasie zostaną pobrane próbki krwi do genotypowania. Wszyscy pacjenci otrzymają chemioterapię adjuwantową lub neoadiuwantową zawierającą cyklofosfamid, epirubicynę, 5-FU i docetaksel. Pacjenci będą oceniani po 12 i 24 miesiącach od zakończenia leczenia. Zostanie przeprowadzona ocena kliniczna (cykliczność miesiączkowa) i hormonalna (AMH, FSH) powiązana z oceną ultrasonograficzną AFC u włączonych pacjentek. W związku z tym zostanie oceniony związek między polimorfizmem genetycznym a głębokością zaniku jajników (sklasyfikowanego jako: prawidłowa rezerwa jajnikowa, umiarkowany DOR, ciężki DOR lub POI) po wygojeniu.