Evaluering af individuel følsomhed over for gonadotoksiciteten af ​​kemoterapi hos unge patienter med brystkræft (ESIGON)

Med 48 763 nye tilfælde i 2012 repræsenterer brystkræft den første kvindelige kræftsygdom i Frankrig. Selvom forekomsten af ​​denne malignitet topper efter en alder af 60 år, diagnosticeres næsten 2500 af kvinder i den reproduktive alder hvert år med brystkræft. Nylige fremskridt inden for kræftbehandling forbedrede markant helbredelsesraten for unge voksne, der lider af kræft. I løbet af det seneste årti er dødeligheden hos brystkræftpatienter faldet med mere end 1,6 % om året. Fem års overlevelsesraten for kvinder under 45 år med brystkræft nærmer sig nu 80 %. Som en konsekvens er der opstået en ny population af unge kræftoverlevere, hvis fertilitet er kompromitteret efter kræftbehandling. Spørgsmålet om fertilitetsbevarelse (FP) hos unge kræftpatienter er således blevet et stort problem i den plejepersonaliserede vej. Faktisk kan information om risici for infertilitet og FP-rådgivning bidrage til at forbedre livskvaliteten og mestring af patienter med byrden af ​​kræftbehandling. Derfor anbefales oncofertilitetsrådgivning hos en specialist nu til alle unge kræftpatienter, der skal i behandling, der kan reducere fertilitetspotentialet.

Gonadotoksicitet er en velkendt langsigtet bivirkning af kræftbehandling hos unge patienter, der har overlevet maligne sygdomme. Neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi, der sædvanligvis kombinerer alkyleringsmiddel og taxan, anbefales ofte til unge kvinder med brystkræft. Imidlertid har alkyleringsmidler, såsom cyclophosphamid, vist sig at forårsage omfattende dosisafhængigt tab af primordiale follikler hos cancerpatienter. Udover en forbedring af apoptose kan cyclophosphamid inducere et follikulært tab gennem en aktivering af den primordiale follikelrekruttering: "udbrændthed"-fænomenet.

Desuden afhænger omfanget af ovarieskader ikke kun af kemoterapiens art og dosis, men også af alder og ovariereserve før behandling. Kvinders alder ved indgivelse af kemoterapi er en af ​​de mest prædiktive risikofaktorer for follikulær udtømning efter endt behandling. Derfor, afhængigt af omfanget af follikulære skader, kan den gonadale funktion variere fra moderat til svær nedsat ovariereserve (DOR) og muligvis til det ultimative stadium af for tidlig ovarieinsufficiens (POI).

I øjeblikket betragtes patienternes alder og værdierne af markører for den follikulære ovariestatus (serum anti-Müllerian hormon (AMH) niveauer og ultralyds antral follikeltal (AFC), målt før påbegyndelse af gonadotoksisk behandling, som de mest nøjagtige prædiktive faktorer for ovariefunktion efter kemoterapi. De kan dog have nogle begrænsninger, da vigtige inter-individuelle variationer i ovariereserven to år efter afslutning af behandlingen er rapporteret hos patienter med samme alder, AMH såvel som AFC. Denne observation tyder på, at ud over miljømæssige og patologiske variabler kan genetiske variationer, der inducerer forskellig æggestokkefølsomhed over for kemoterapi, være på spil.

Hos raske kvinder varierer alderen ved naturlig overgangsalder fra 40 til 55 år og er karakteriseret ved en stærk familiær konkordans. Mange undersøgelser af stor genom-wide association (GWAS) fandt en sammenhæng mellem alderen og varianter af nogle gener involveret i DNA-reparation, DNA-vedligeholdelse og follikulogenese som initial follikulær rekruttering. Da disse gener kan have indflydelse på ovariereserven (sammen med virkningerne af gonadotoksiske behandlingsregimer), antager forskere, at genetiske polymorfier, der vides at være forbundet med alder ved overgangsalderen (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCS61 (rs) ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) og AMHR2 (rs2002555) kunne være forbundet med intensiteten af ​​follikulær udtømning efter kemoterapi.

Det primære formål er at evaluere, om genetiske polymorfier, tidligere identificeret som værende korreleret med alder ved overgangsalderens begyndelse i den raske befolkning, er forbundet med intensiteten af ​​follikulært fald efter kemoterapi hos unge brystkræftoverlevere.

De sekundære mål er at evaluere sammenhængen mellem genetiske polymorfier og andre parametre relateret til kvindelig fertilitet, såsom menstruationscyklusprofil, graviditetsrate, serum anti-mullerian hormon (AMH) niveauer og ultrasonografisk antraltælling (AFC) efter kemoterapi såsom menstruationscyklus profil og graviditetsrater.

Støtteberettigede emner fulgt i de forskellige deltagende centre vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Informeret samtykke vil blive indhentet fra alle deltagende personer før blodprøvetagning og molekylære undersøgelser. AMH-måling og AFC vil blive udført før kræftbehandlingen tilfældigt i menstruationscyklusfasen. Samtidig vil der blive taget blodprøver til genotypningen. Alle patienter vil modtage adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi indeholdende cyclophosphamid, epirubicin, 5-FU og docetaxel. Patienterne vil blive evalueret 12 og 24 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En klinisk (menstruel cyklicitet) og hormonel (AMH, FSH) evaluering forbundet med ultralydsevaluering af AFC af tilmeldte patienter vil blive udført. Således vil sammenhæng mellem genetisk polymorfi og dybden af ​​ovariefald (klassificeret som: normal ovariereserve, moderat DOR, svær DOR eller POI) efter heling blive evalueret.