Yksilöllisen herkkyyden arviointi kemoterapian gonadotoksisuudelle nuorilla rintasyöpäpotilailla (ESIGON)

Vuonna 2012 48 763 uutta tapausta rintasyöpä on ensimmäinen naisten syöpä Ranskassa. Vaikka tämän pahanlaatuisen kasvaimen esiintyvyys on huipussaan 60 vuoden iän jälkeen, lähes 2500 lisääntymisikäisestä naisesta diagnosoidaan rintasyöpä vuosittain. Viimeaikaiset edistysaskeleet syövän hoidossa paransivat huomattavasti syövistä kärsivien nuorten aikuisten paranemisastetta. Viimeisen vuosikymmenen aikana rintasyöpäpotilaiden kuolleisuus on laskenut yli 1,6 % vuodessa. Alle 45-vuotiaiden rintasyöpää sairastavien naisten viiden vuoden eloonjäämisaste lähestyy nyt 80:tä. Tämän seurauksena on syntynyt uusi populaatio nuoria syövästä selviytyneitä, joiden hedelmällisyys on heikentynyt syöpähoidon jälkeen. Näin ollen kysymys nuorten syöpäpotilaiden hedelmällisyyden säilyttämisestä (FP) on noussut tärkeäksi ongelmaksi hoitoon räätälöidyssä polussa. Lapsettomuusriskejä koskeva tiedottaminen ja FP-neuvonta voivatkin osaltaan parantaa potilaiden elämänlaatua ja selviytyä syöpähoidon taakasta. Siksi asiantuntijan onkohedelmällisyysneuvontaa suositellaan nyt kaikille nuorille syöpäpotilaille, jotka joutuvat käymään hedelmällisyyttä heikentävässä hoidossa.

Gonadotoksisuus on hyvin tunnettu pitkäaikainen syöpähoidon sivuvaikutus nuorilla potilailla, jotka ovat selvinneet pahanlaatuisista sairauksista. Neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapiaa, jossa tavallisesti yhdistetään alkyloivaa ainetta ja taksaania, suositellaan usein nuorille naisille, joilla on rintasyöpä. Alkyloivien aineiden, kuten syklofosfamidin, on kuitenkin osoitettu aiheuttavan laajaa annoksesta riippuvaa primordial follikkelien menetystä syöpäpotilailla. Apoptoosin tehostamisen lisäksi syklofosfamidi saattaa aiheuttaa follikkelien katoamisen aktivoimalla primordiaalisen follikkeliarekrytoinnin: "burnout"-ilmiön.

Lisäksi munasarjavaurioiden laajuus ei riipu pelkästään kemoterapian luonteesta ja annoksesta, vaan myös iästä ja munasarjavarannoista ennen hoitoa. Naisten ikä kemoterapian aikana on yksi ennakoivimmista follikkelien ehtymisen riskitekijöistä hoidon päättymisen jälkeen. Siksi munarakkuloiden vaurioiden laajuuden mukaan sukurauhasten toiminta voi vaihdella keskivaikeasta vakavaan vähentyneestä munasarjareservistä (DOR) ja mahdollisesti ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan (POI) viimeiseen vaiheeseen.

Tällä hetkellä potilaiden ikää ja munasarjojen follikulaarisen tilan markkereiden arvoja (seerumin anti-Müllerian hormoni (AMH) taso ja ultraäänitutkimus antraalirakkuloiden määrä (AFC), mitattuna ennen gonadotoksisen hoidon aloittamista pidetään tarkimpina ennustetekijöinä. kemoterapian jälkeinen munasarjojen toiminta. Niillä voi kuitenkin olla joitain rajoituksia, koska merkittäviä yksilöiden välisiä vaihteluita munasarjareservissä on raportoitu kahden vuoden kuluttua hoidon päättymisestä potilailla, joilla on samanikäinen, AMH sekä AFC. Tämä havainto viittaa siihen, että ympäristöön liittyvien ja patologisten muuttujien lisäksi geneettisiä muunnelmia, jotka aiheuttavat munasarjojen erilaisen herkkyyden kemoterapialle, saattaa olla pelissä.

Itse asiassa terveillä naisilla luonnollisen vaihdevuosien ikä vaihtelee 40–55 vuoden välillä, ja sille on ominaista vahva perheen yhteensopivuus. Monet tutkimukset suuresta genominlaajuisesta assosiaatiosta (GWAS) löysivät yhteyden joidenkin DNA:n korjaukseen, DNA:n ylläpitoon ja follikulogeneesiin osallistuvien geenien iän ja muunnelmien välillä follikulaarisen alkurekrytoinnin yhteydessä. Koska nämä geenit voivat vaikuttaa munasarjareserviin (yhdessä gonadotoksisten hoito-ohjelmien vaikutusten kanssa), tutkijat olettavat, että geneettiset polymorfismit, joiden tiedetään liittyvän vaihdevuosien ikään (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114). ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) ja AMHR2 (rs2002555) voidaan yhdistää follikkelien ehtymisen voimakkuuteen kemoterapian jälkeen.

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida, liittyvätkö geneettiset polymorfismit, joiden on aiemmin tunnistettu korreloivan iän kanssa vaihdevuosien alkaessa terveellä populaatiolla, kemoterapian jälkeisen follikkelien vähenemisen voimakkuuteen nuorilla rintasyövästä selviytyneillä.

Toissijaisena tavoitteena on arvioida geneettisten polymorfismien ja muiden naisen hedelmällisyyteen liittyvien parametrien välistä yhteyttä, kuten kuukautiskiertoprofiilia, raskaustaajuutta, seerumin anti-Muller-hormoni (AMH) tasoa ja ultraääni-antraalilukua (AFC) kemoterapian, kuten kuukautiskierron jälkeen. profiili ja raskausluvut.

Tähän tutkimukseen sisällytetään eri osallistuvissa keskuksissa noudatetut tukikelpoiset aiheet. Kaikilta osallistuvilta henkilöiltä hankitaan tietoinen suostumus ennen verinäytteen ottoa ja molekyylitutkimuksia. AMH-mittaus ja AFC tehdään ennen syöpähoitoa satunnaisesti kuukautiskierron aikana. Samalla otetaan verinäytteitä genotyypin määritystä varten. Kaikki potilaat saavat adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiaa, joka sisältää syklofosfamidia, epirubisiinia, 5-FU:ta ja dosetakselia. Potilaat arvioidaan 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Tehdään kliininen (kuukautiskierto) ja hormonaalinen (AMH, FSH) arviointi, joka liittyy tutkimukseen osallistuneiden potilaiden AFC:n ultraääniarviointiin. Siten geneettisen polymorfismin ja munasarjojen vähenemisen syvyyden välinen yhteys (luokiteltu: normaali munasarjareservi, kohtalainen DOR, vaikea DOR tai POI) arvioidaan parantumisen jälkeen.