Evaluering av individuell følsomhet for gonadotoksisiteten til kjemoterapi hos unge pasienter med brystkreft (ESIGON)

Med 48 763 nye tilfeller i 2012, representerer brystkreft den første kvinnelige kreften i Frankrike. Selv om forekomsten av denne maligniteten topper seg etter fylte 60 år, blir nesten 2500 kvinner i reproduktiv alder diagnostisert med brystkreft hvert år. Nylige fremskritt innen kreftbehandling forbedret kuren for unge voksne som lider av kreft markant. I løpet av det siste tiåret har dødeligheten hos brystkreftpasienter gått ned med mer enn 1,6 % per år. Femårsoverlevelsen for kvinner under 45 år med brystkreft nærmer seg nå 80 %. Som en konsekvens har en ny populasjon av unge kreftoverlevere dukket opp hvis fruktbarhet er kompromittert etter kreftbehandling. Dermed har spørsmålet om fruktbarhetsbevaring (FP) hos unge kreftpasienter blitt et stort tema i den omsorgspersonlige veien. Faktisk kan informasjon om risikoen for infertilitet og FP-rådgivning bidra til å forbedre livskvaliteten og mestring av pasienter med kreftbehandlingsbyrden. Derfor anbefales nå onkofertilitetsrådgivning av en spesialist for alle unge kreftpasienter som må gjennomgå behandling som kan redusere fruktbarhetspotensialet.

Gonadotoksisitet er en velkjent langtidsbivirkning av kreftbehandling hos unge pasienter som har overlevd ondartede sykdommer. Neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi som vanligvis kombinerer alkyleringsmiddel og taxan, anbefales ofte for unge kvinner som har brystkreft. Imidlertid har alkyleringsmidler, som cyklofosfamid, vist seg å forårsake omfattende doseavhengig tap av primordiale follikler hos kreftpasienter. Ved siden av en forbedring av apoptose, kan cyklofosfamid indusere et follikkeltap gjennom en aktivering av den primordiale follikkelrekruttering: "utbrenthet"-fenomenet.

I tillegg avhenger omfanget av ovarieskader ikke bare av typen og dosen av kjemoterapi, men også av alder og ovariereserve før behandling. Kvinner alder ved kjemoterapi er en av de mest prediktive risikofaktorene for follikulær uttømming etter avsluttet behandling. Derfor, i henhold til omfanget av follikkelskadene, kan gonadale funksjon variere fra moderat til alvorlig redusert ovariereserve (DOR) og muligens til det endelige stadiet av prematur ovarieinsuffisiens (POI).

For tiden regnes pasientenes alder og verdiene av markører for follikulær ovariestatus (serum anti-Müllerian hormon (AMH) nivåer og ultrasonografisk antral follikkeltelling (AFC), målt før oppstart av gonadotoksisk behandling, som de mest nøyaktige prediktive faktorene for eggstokkfunksjon etter kjemoterapi. Imidlertid kan de ha noen begrensninger siden viktige interindividuelle variasjoner i ovariereserven to år etter fullført behandling er rapportert hos pasienter som viser lignende alder, AMH så vel som AFC. Denne observasjonen antyder at i tillegg til miljømessige og patologiske variabler, kan genetiske variasjoner, som induserer forskjellig ovariefølsomhet for kjemoterapi, spille inn.

Faktisk, hos friske kvinner varierer alder ved naturlig overgangsalder fra 40 til 55 år og er preget av en sterk familiær konkordans. Mange studier av stor genomomfattende assosiasjon (GWAS) fant en sammenheng mellom alder og varianter av noen gener involvert i DNA-reparasjon, DNA-vedlikehold og follikulogenese som initial follikulær rekruttering. Siden disse genene kan ha innflytelse på ovariereserven (sammen med effekten av gonadotoksiske behandlingsregimer), antar etterforskere at genetiske polymorfismer som er kjent for å være assosiert med alder ved overgangsalder (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCS61 (rs) ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) og AMHR2 (rs2002555) kan være knyttet til intensiteten av follikkeluttømmingen etter kjemoterapi.

Hovedmålet er å evaluere om genetiske polymorfismer, tidligere identifisert som korrelert med alder ved overgangsalder hos den friske befolkningen, er assosiert med intensiteten av follikkelnedgangen etter kjemoterapi hos unge overlevende brystkreft.

De sekundære målene er å evaluere sammenhengen mellom genetiske polymorfismer og andre parametere relatert til kvinnelig fertilitet, som menstruasjonssyklusprofil, graviditetsrate, serumnivåer av anti-mullerian hormon (AMH) og ultrasonografisk antraltall (AFC) etter kjemoterapi som menstruasjonssyklusen profil og svangerskapstall.

Kvalifiserte emner som følges i de forskjellige deltakende sentrene vil bli inkludert i denne studien. Informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakende individer før blodprøvetaking og molekylære studier. AMH-måling og AFC vil bli utført før kreftbehandlingen tilfeldig under menstruasjonssyklusfasen. Samtidig vil det bli tatt blodprøver for genotypingen. Alle pasienter vil få adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi som inneholder cyklofosfamid, epirubicin, 5-FU og docetaxel. Pasientene vil bli evaluert 12 og 24 måneder etter avsluttet behandling. En klinisk (menstruell syklisitet) og hormonell (AMH, FSH) evaluering assosiert med ultralydevaluering av AFC av innrullerte pasienter vil bli utført. Derfor vil assosiasjonen mellom genetisk polymorfisme og dybden av eggstokknedgang (klassifisert som: normal ovariereserve, moderat DOR, alvorlig DOR eller POI) etter helbredelse bli evaluert.