Оценка индивидуальной чувствительности к гонадотоксичности химиотерапии у молодых больных раком молочной железы (ESIGON)

В 2012 году было зарегистрировано 48 763 новых случая рака молочной железы, что является первым женским раком во Франции. Хотя пик заболеваемости этим злокачественным новообразованием приходится на возраст после 60 лет, ежегодно рак молочной железы диагностируется почти у 2500 женщин репродуктивного возраста. Недавние достижения в терапии рака заметно улучшили показатели излечения молодых людей, страдающих раком. За последнее десятилетие смертность больных раком молочной железы снизилась более чем на 1,6% в год. Пятилетняя выживаемость женщин моложе 45 лет с раком молочной железы в настоящее время приближается к 80%. Как следствие, появилась новая популяция молодых людей, перенесших рак, чья фертильность снижается после лечения рака. Таким образом, вопрос сохранения фертильности (FP) у молодых онкологических больных стал главной проблемой на пути персонализированного ухода. Действительно, информация о рисках бесплодия и консультирование по вопросам ПС могут способствовать улучшению качества жизни и преодолению пациентами бремени лечения рака. Поэтому консультация специалиста по онкофертильности в настоящее время рекомендуется для всех молодых больных раком, которым необходимо пройти лечение, которое может снизить потенциал фертильности.

Гонадотоксичность является хорошо известным длительным побочным эффектом лечения рака у молодых пациентов, перенесших злокачественные заболевания. Неоадъювантная или адъювантная химиотерапия, обычно сочетающая алкилирующий агент и таксан, часто рекомендуется для молодых женщин с раком молочной железы. Однако было показано, что алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, вызывают обширную дозозависимую потерю примордиальных фолликулов у больных раком. Помимо усиления апоптоза, циклофосфамид может вызывать потерю фолликулов за счет активации рекрутирования примордиальных фолликулов: феномен «выгорания».

При этом степень поражения яичников зависит не только от характера и дозы химиотерапии, но и от возраста и овариального резерва до лечения. Возраст женщин на момент назначения химиотерапии является одним из наиболее прогностических факторов риска истощения фолликулов после окончания лечения. Таким образом, в зависимости от степени повреждения фолликулов функция половых желез может варьировать от умеренного до тяжелого сниженного овариального резерва (DOR) и, возможно, до конечной стадии преждевременной недостаточности яичников (POI).

В настоящее время возраст пациенток и значения маркеров фолликулярного статуса яичников (уровень сывороточного антимюллерова гормона (АМГ) и ультразвуковое количество антральных фолликулов (АЧФ), определяемые до начала гонадотоксического лечения, считаются наиболее точными прогностическими факторами функция яичников после химиотерапии. Тем не менее, они могут иметь некоторые ограничения, поскольку через два года после завершения лечения у пациентов с одинаковым возрастом, АМГ и АФК сообщалось о значительных межиндивидуальных вариациях овариального резерва. Это наблюдение предполагает, что, помимо экологических и патологических переменных, могут иметь место генетические вариации, вызывающие различную чувствительность яичников к химиотерапии.

Действительно, у здоровых женщин возраст наступления естественной менопаузы колеблется от 40 до 55 лет и характеризуется сильной семейной конкордантностью. Многие исследования большой полногеномной ассоциации (GWAS) обнаружили связь между возрастом и вариантами некоторых генов, участвующих в репарации ДНК, поддержании ДНК и фолликулогенезе в качестве начального рекрутирования фолликулов. Поскольку эти гены могут влиять на овариальный резерв (вместе с эффектами схем гонадотоксического лечения), исследователи предполагают, что известные генетические полиморфизмы связаны с возрастом при менопаузе (BRSK1 (rs1 172822), ARHGEF7 (rs7333181), MCM8 (rs236114). ), PCSK1 (rs271924), IGF2R (rs9457827), TNF (rs909253), AMH (rs10407022) и AMHR2 (rs2002555) могут быть связаны с интенсивностью истощения фолликулов после химиотерапии.

Основная цель состоит в том, чтобы оценить, связаны ли генетические полиморфизмы, ранее идентифицированные как коррелирующие с возрастом начала менопаузы в здоровой популяции, с интенсивностью снижения фолликулов после химиотерапии у молодых выживших после рака молочной железы.

Второстепенными целями являются оценка связи между генетическими полиморфизмами и другими параметрами, связанными с женской фертильностью, такими как профиль менструального цикла, частота наступления беременности, уровни антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке и ультразвуковое антральное число (АФК) после химиотерапии, например, менструальный цикл. профиль и показатели беременности.

В это исследование будут включены подходящие предметы, наблюдаемые в различных участвующих центрах. Информированное согласие будет получено от всех участвующих лиц перед сбором образцов крови и молекулярными исследованиями. Измерение АМГ и АФК будут выполняться до лечения рака случайным образом во время фазы менструального цикла. В то же время будут взяты образцы крови для генотипирования. Все пациенты будут получать адъювантную или неоадъювантную химиотерапию, содержащую циклофосфамид, эпирубицин, 5-ФУ и доцетаксел. Пациентов будут оценивать через 12 и 24 месяца после окончания лечения. Будет проведена клиническая (менструальный цикл) и гормональная (АМГ, ФСГ) оценка, связанная с ультразвуковой оценкой АФК включенных в исследование пациентов. Таким образом, будет оцениваться связь между генетическим полиморфизмом и глубиной снижения функции яичников (классифицируемой как: нормальный овариальный резерв, умеренная ДНР, тяжелая ДНР или ПНЯ) после заживления.